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INTRODUCCIÓN
La obesidad es un serio problema de salud pública que ha alcanzado
proporciones epidémicas en muchos países desarrollados. Además, la
prevalencia de las patologías cardiovasculares está directamente relacionada
con el alarmante incremento de las tasas de obesidad y sus consiguientes
alteraciones metabólicas como la resistencia insulínica y las dislipemias1.
El coste económico-sanitario de la obesidad y sus comorbilidades es
considerable, y demandará la utilización de una proporción cada vez mayor de
los recursos sanitarios en los próximos años, a menos que esta tendencia
pueda ser revertida.
El aumento de la ingesta y el seguimiento de hábitos alimentarios poco
saludables, junto con el estilo de vida sedentario de nuestras sociedades
desarrolladas han contribuido, sin duda, a la gran expansión de la obesidad.
Sin embargo, esta incidencia epidémica de la obesidad no puede atribuirse
únicamente a los factores ambientales, y se ha sugerido un papel relevante
de la carga genética en la susceptibilidad al desarrollo de obesidad2.
En este sentido, algunos estudios han descrito que una parte de la población
es más sensible al desarrollo de obesidad inducida por un alto consumo de
grasa. Las bases genéticas y moleculares que subyacen a esta susceptibilidad
al desarrollo de obesidad y sus complicaciones asociadas no están claras.
OBESIDAD E INFLAMACIÓN
Durante los últimos años, varios estudios han sugerido que la obesidad se
asocia a un proceso inflamatorio. De hecho, se ha considerado a la obesidad
como una patología inflamatoria crónica de bajo grado, caracterizada por una
elevación los niveles plasmáticos de citoquinas proinflamatorias como el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), la interleuquina 6 (IL-6) y
proteínas reactantes de fase aguda tales como la proteína C reactiva (PCR)3.
Un hecho importante en el estado inflamatorio asociado con la obesidad es
que parece estar predominantemente provocado, y residir en el tejido adiposo
blanco (TAB), aunque otros órganos claves del metabolismo también puedan
estar implicados en el curso de la inflamación.
Algunas citoquinas inflamatorias (TNF-a, IL-6, IL-1b, IL-8, IL-18) son
expresadas y secretadas por el tejido adiposo. Así, la ingesta excesiva de
nutrientes, algunas infecciones y el estrés oxidativo pueden provocar un
aumento en los niveles de secreción de estas citoquinas que conducen a la
inflamación crónica en tejido adiposo blanco favoreciendo la activación e
infiltración de macrófagos maduros. De hecho, varios estudios han demostrado
que el incremento en la secreción de citoquinas como el TNF-a puede
estimular a los preadipocitos y a las células endoteliales a producir MCP-1,
atrayendo a los macrófagos al tejido adiposo. Una vez infiltrados en el
tejido adiposo, los macrófagos maduros comienzan a secretar citoquinas y
quimioquinas tales como TNF-a, IL-1, IL-6, y MCP-1. Este patrón de
secreción, junto con el producido por adipocitos y otros tipos celulares,
puede perpetuar un círculo vicioso de reclutamiento de macrófagos y
producción de citoquinas inflamatorias, llevando a una inflamación primaria
local en el tejido adiposo. Posteriormente, estas citoquinas secretadas por
el tejido adiposo podrían desencadenar el aumento de la producción de
proteínas inflamatorias en el hígado y conducir así a la inflamación
sistémica de bajo grado observada en obesidad4.
Además, este estado inflamatorio asociado con la obesidad ha sido propuesto
como nexo de unión con varios desórdenes asociados a la misma como la
resistencia a la insulina, las dislipemias y las complicaciones vasculares y
hepáticas4 conduciendo al denominado “Síndrome Metabólico
Cardiovascular”1. Así, varios estudios han confirmado que la
presencia de inflamación predice el futuro desarrollo de diabetes tipo 2.
Auque esta correlación se ha demostrado a nivel clínico, se conoce poco la
relación a nivel molecular y fisiológico entre la inflamación y la
resistencia insulínica inducida por obesidad.
Junto con el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado desempeñan
un papel clave en el metabolismo de la glucosa dependiente de insulina. El
paso más importante en la cascada de señalización de la insulina es la
autofosforilación del receptor de la insulina (IR). Tras ello se produce la
fosforilación de la tirosina del sustrato 1 del receptor de la insulina (IRS-1).
En este sentido, se ha demostrado que TNF-a causa un descenso moderado en la
autofosforilación del IR estimulada por insulina y un dramático descenso en
la fosforilación del IRS-1, sugiriendo un importante papel del TNF-a en el
desarrollo de resistencia a insulina. Además, cuando la actividad del TNF-a
se bloquea, bioquímica o genéticamente, el resultado es una mejoría en la
sensibilidad a insulina. Asimismo, también se ha demostrado que la IL-6
desequilibra la señalización de insulina tanto en adipocitos como en
hepatocitos.
El aumento de lipólisis estimulada por citoquinas observado en TAB en los
sujetos obesos podría ser otra pieza del rompecabezas. El posterior
incremento de los ácidos grasos libres circulantes y el incremento de los
metabolitos derivados de ácidos grasos intracelulares se han relacionado con
el desarrollo de resistencia insulínica en el músculo esquelético y en el
hígado sugiriendo que los ácidos grasos libres pueden ser un importante
eslabón entre la inflamación crónica del tejido adiposo y la resistencia
insulínica sistémica.
La arteriosclerosis, uno de los mayores componentes del síndrome metabólico,
se ha descrito también como una enfermedad inflamatoria crónica
caracterizada por la activación de mecanismos proinflamatorios y la
acumulación de monocitos y macrófagos en la capa íntima junto con la
infiltración de lípidos. Además, niveles altos de marcadores de inflamación,
como la PCR e IL-6, se han asociado con elevado riesgo de desarrollo de
arteriosclerosis y sus complicaciones como el infarto agudo de miocardio.
Asimismo, también la alta concentración de ácidos grasos en plasma podría
tener un papel en el desarrollo de la arteriosclerosis. Además, se ha
demostrado que la elevación de los ácidos grasos libres induce la
inflamación y desequilibra la reactividad vascular en sujetos sanos. Por
otra parte, se ha observado que la infusión de dosis bajas de insulina en
pacientes con infarto agudo de miocardio produce una reducción en la
inflamación, sugiriendo que la insulina posee a la vez acciones anti-inflamatorias
y anti-aterogénicas. Por ello, se ha propuesto como posible mecanismo para
explicar la conexión entre inflamación y arterioesclerosis, ya que la
resistencia a insulina podría facilitar un estado proinflamatorio por el
descenso en los efectos anti-inflamatorios y anti-ateroscleróticos de la
insulina5.
La figura 1 esquematiza los potenciales mecanismos por los que la obesidad
promueve un estado inflamatorio crónico que contribuye al desarrollo de
insulino-resistencia, diabetes tipo 2 y complicaciones vasculares.
Aunque el estado inflamatorio asociado a obesidad se ha considerado una
consecuencia de la misma, algunos estudios recientes han sugerido que la
susceptibilidad a desarrollar obesidad y resistencia insulínica pudiera ser
secundaria a un estado proinflamatorio4.
Sin embargo, no puede olvidarse que las citoquinas como TNF-a, IL-1, IL-6,
IL-15, IL-12 y IL-18 están también implicadas en el proceso anorexigénico
mediado por la inflamación. Todas ellas disminuyen el peso corporal y la
masa grasa cuando son administradas a roedores.
CITOQUINAS LIGANDO DEL RECEPTOR GP130 Y
OBESIDAD
Teniendo en cuenta todo lo expuesto anteriormente resulta por tanto
controvertido el papel que las distintas citoquinas puedan jugar en la
susceptibilidad o prevención de obesidad. En concreto, en esta revisión se
analiza el papel de algunas de las principales citoquinas gp130 o también
llamadas citoquinas de la familia de interleuquina (IL-6), en procesos de
obesidad y enfermedades relacionadas. Además de la propia IL-6, forman parte
de esta familia otras citoquinas como IL-11, ciliary neurotrophic factor (CNTF),
cardiotrophin-1 (CT-1), cardiotrophin-like cytokine (CLC), leukemia
inhibitory factor (LIF) y oncostatin M (OsM)6. Todas ellas ejercen sus
acciones biológicas mediante la interacción con un complejo receptor del que
forma parte una molécula glicoproteica transductora de la señal denominada
glicoproteína 130 (gp130).
Esta familia de citoquinas puede ser subdividida en dos grandes grupos según
qué receptores de señalización se encuentren incorporados en el complejo
final. El primer grupo de citoquinas gp130 incluye IL-6 e IL-11, ambas
requieren la asociación con un receptor a específico previo al paso de unión
con los homodímeros de gp130. El segundo grupo de citoquinas gp130 necesita
la heterodimerización del receptor gp130 con un segundo receptor de
señalización, LIFRb. Este grupo representa el mayor grupo de citoquinas
gp130 e incluye CNTF, CT-1, CLC, LIF y OsM. Se ha demostrado que CNTF, CT-1
y CLC primero necesitan unirse al receptor especifico a, el cual aunque no
participa en la señalización per se induce la formación del heterodímero
gp130 con LIFRb. Además, Schuster y colaboradores7
mostraron que la
especificidad del receptor a para cada citoquina anteriormente comentada
quedaba controvertida al demostrar que CNTF puede señalizar vía CNTFRa/gp130/LIFRb
o vía IL-6a/gp130/LIFRb, además CLC utiliza
CNTFRa como receptor
a8.
Finalmente, las citoquinas LIF y OsM directamente inducen la formación del
heterodímero gp130/ LIFRb
. Por otro lado, se ha descrito que la OsM humana
puede señalizar independientemente de LIFRb, dimerizando su propio receptor
OsmR con gp130 (Fig. 2).
El papel de las citoquinas de la familia de IL-6 en obesidad y sus
complicaciones es controvertido; así, mientras que algunas de las citoquinas
de la familia de IL-6 han sido implicadas en el desarrollo de procesos de
obesidad y enfermedades relacionadas como enfermedad hepática, insulino-resistencia
y patología cardiovascular, otros estudios han llevado a proponer a los
ligandos del receptor gp130 como potenciales agentes terapéuticos para el
tratamiento de la obesidad y sus patologías asociadas8. Esto derivaría del
hecho de que las citoquinas gp130 señalizan a través de un receptor que
tiene muchas similitudes con la señalización de la leptina, la cual promueve
la inhibición de la ingesta, la activación del gasto energético y la
sensibilidad a la insulina9.
La participación de la citoquina IL-6 en estos procesos es una de las más
ampliamente estudiadas, y se puede encontrar en la literatura gran
controversia en los resultados obtenidos tal como lo describen Kristiansen y
colaboradores10. Cabe resaltar que la producción y niveles circulantes de
IL-6 se relacionan positivamente con distintos indicadores de adiposidad,
como el peso, el índice de masa corporal (IMC) y el perímetro de
cintura-cadera, mientras que la pérdida de peso provoca una disminución en
los niveles plasmáticos de IL-6 en personas obesas11. Además, son múltiples
los estudios tanto in vitro como in vivo que demuestran la capacidad de IL-6
para inducir resistencia a la insulina. De hecho, los niveles elevados de
IL-6 se consideran indicadores de riesgo de síndrome metabólico, ya que como
inductor de inflamación, parece estar relacionada con las alteraciones
lipídicas y vasculares, que acompañan a la resistencia a la insulina.
Teniendo en cuenta estas observaciones parece lógico sugerir que la
deficiencia de IL-6 tendría un efecto protector sobre la obesidad y sus
complicaciones asociadas. Sin embargo, diversos estudios en ratones
deficientes en IL-6 han arrojado resultados discrepantes. Así, mientras que
algunos han observado que estos ratones no presentan obesidad, ni
hiperglucemia ni metabolismo lipídico anormal tanto cuando son jóvenes como
en la edad adulta12, otros han descrito que la deficiencia de IL-6 provoca
una mayor susceptibilidad a desarrollar obesidad, insulino-resistencia e
hígado graso en la edad adulta, lo cual era parcialmente revertido por la
administración de IL-613.
En apoyo de este potencial efecto beneficioso de IL-6, otros trabajos han
sugerido también que en algunas circunstancias IL-6 puede activar vías que
promueven el gasto energético y la sensibilidad a la insulina, y por tanto
la función de IL-6 en la determinación de la sensibilidad a la insulina es
controvertida10. Así, en varios estudios recientes se ha observado que la
IL-6, al igual que la leptina, es capaz de activar AMPK tanto en músculo
esquelético como en tejido adiposo14. La activación de AMPK en el hígado
conduce a una estimulación de la oxidación de ácidos grasos e inhibición de
lipogénesis, producción de glucosa y síntesis de proteínas. El interés
clínico de AMPK ha crecido debido a la demostración de que AMPK podría
mediar algunos de los efectos de la adiponectina y de drogas antidiabéticas
como metfomina y thiazolidinedionas. Actualmente, se tiene la idea de que la
activación farmacológica de AMPK puede proporcionar a través de su
señalización y efectos en la expresión de genes, una nueva estrategia para
el tratamiento de las alteraciones metabólicas unidas a diabetes tipo 2 y
obesidad15. La activación de AMPK en músculo e hígado limita el depósito de
grasa. De esta forma, AMPK mantiene la respuesta a la insulina en el hígado
y músculo. Así pues, en concordancia con su capacidad de activar AMPK, se ha
demostrado la capacidad de IL-6 para incrementar la oxidación de grasa in
vitro, ex vivo, y en humanos in vivo. Además, la inactivación de AMPK
mediante siRNA o un adenovirus dominante negativo bloquea los efectos de
IL-6 sobre la oxidación de grasas8. Sin embargo, y a pesar de estos efectos,
el tratamiento con IL-6 recombinante no puede considerarse como una terapia
adecuada para la obesidad debido a sus propiedades proinflamatorias,
especialmente en el hígado16.
La citoquina CNTF ha demostrado también tener un potencial terapéutico en
situaciones de obesidad, insulino-resistencia e hígado graso, mejorando
todos estos parámetros17. Sus acciones antiobesidad derivan en parte de sus
acciones anorexígenas centrales. En este sentido, se ha demostrado que tanto
el receptor de CNTF (CNTFRa) como el receptor de leptina (LRb) están
localizados en la región hipotalámica del cerebro involucrada en la
regulación del balance energético. Así, CNTF, al igual que la leptina, es
capaz de poner en marcha la señalización anorexigénica neuronal, ya que su
administración sistémica ejerce las mismas acciones que la leptina en las
neuronas del núcleo arqueado, siendo capaz de producir hipofagia, y pérdida
de peso en modelos de obesidad (ob/ob) y de resistencia a la leptina (db/db
y dieta alta en grasa).
Las neuronas de los núcleos arqueados del hipotálamo representan, al
parecer, un lugar de convergencia para muchas de las señales nerviosas y
periféricas que regulan los depósitos energéticos. Estos núcleos contienen
dos tipos de neuronas muy importantes en la regulación del apetito y del
consumo energético: las neuronas POMC (proopiomelanocortina), cuya
estimulación reduce la ingesta y aumenta el consumo energético, y las
neuronas NPY-AGRP cuya activación tiene efectos opuestos. El lugar exacto de
acción de CNTF en el núcleo arqueado ha sido recientemente identificado
mediante la utilización de ratones gp130DPOMC, con una deleción selectiva
del receptor gp130 en las neuronas POMC del núcleo arqueado. Cuando estos
ratones gp130?POMC fueron alimentados con una dieta normal o una dieta alta
en grasa mostraron un fenotipo normal, sugiriendo que el CNTF endógeno no
juega un papel en el balance energético. Sin embargo, las acciones centrales
observadas tras la administración de CNTF recombinante estaban anuladas en
los ratones gp130DPOMC, sugiriendo que las acciones hipotalámicas de CNTF
requieren la activación del circuito de las neuronas POMC.
Además, se ha observado que la acción central de CNTF está mediada vía
inhibición de AMPK, al igual que ocurre en alguna de las acciones centrales
de la leptina, ya que tanto la administración intraperitoneal como la
inyección intracerebroventricular de CNTFAx15 disminuyen la actividad AMPKa2
en el núcleo arqueado, reduciendo la ingesta energética y el peso corporal
en los animales alimentados con una dieta control o con una dieta alta en
grasa18. En resumen, CNTF y sus análogos parecen activar específicamente
neuronas POMC en el núcleo arqueado y disminuir la activación de AMPK.
Por otra parte, se ha confirmado además que el tratamiento con CNTFAx15 no
solo era capaz de corregir el fenotipo obeso en modelos de resistencia a la
leptina, sino que sus efectos se mantenían varios días después de finalizar
el tratamiento. Este hallazgo sugirió que el modo de acción de CNTF no se
producía solo a través de la activación del complejo CNTFRa/gp130Rb/LIFRb.
Kokoeva y colaboradores19 demostraron recientemente que la administración
central de CNTF provoca una proliferación celular en el hipotálamo de
ratones, en concreto en la región del cerebro que contiene neuronas como las
de la propiomelanocortina (POMC) y el Neuropeptido Y (NPY), que se sabe
poseen un papel en la regulación del balance energético. Estas nuevas
neuronas serían capaces de responder a la leptina en el hipotálamo, haciendo
al cerebro más sensible a los compuestos que modulan las neuronas de POMC y
NPY, incluso tras el cese del tratamiento. Esta neurogénesis hipotalámica
inducida por CNTF fue prevenida por la coadministración de un bloqueador
mitótico, y fue acompañada de una ganancia de peso de rebote8.
Sin embargo, no puede ignorarse que el crecimiento de nuevas células en el
sistema nervioso central podría conducir a efectos secundarios adversos que
pudieran limitar la eficacia del tratamiento. Existe además, cierta
ambigüedad sobre si CNTF o el tratamiento con CNTFAx15 pudiera causar una
respuesta pro-inflamatoria en el sistema nervioso central, ya que algunos
estudios han observado el desarrollo de fiebre así como sobreexpresión de
genes pro-inflamatorios tras su administración8.
Además de los efectos centrales de CNTF, varios estudios tanto in vivo como
in vitro han sugerido que CNTFAx15 podría prevenir la ganancia de peso,
incrementando el gasto energético independientemente de sus efectos en la
ingesta energética, actuando sobre tejidos periféricos tales como el adiposo
pardo y blanco, así como el músculo esquelético. Con el fin de demostrar que
las acciones de CNTF sobre el metabolismo tienen lugar a nivel periférico y
no solo central, Watt y colaboradores20 trataron ratones con CNTF tanto por
vía intraperitoneal como intracerebroventricular, observándose un incremento
en la fosforilación de STAT3 y la actividad AMPK en músculo esquelético sólo
cuando se administró por vía intraperitoneal y no intracerebroventricular.
Además, demostraron que CNTF fue capaz de incrementar la oxidación en el
músculo esquelético a través de un mecanismo dependiente de AMPK, ya que la
infección de células musculares con un adenovirus AMPK dominante negativo
suprimió el efecto de CNTF sobre el aumento en la oxidación grasa.
Esto pone de manifiesto que los efectos antiobesogénicos de CNTF en la
periferia resultan de sus efectos directos sobre el músculo esquelético.
Además, se ha observado que estos efectos periféricos no se ven suprimidos
ni en modelos genéticos ni dietéticos de obesidad con resistencia a la
leptina.
Este estudio reciente ha aumentado el interés en la posibilidad del uso de
CNTF o sus análogos como tratamiento de la obesidad21, y también ha
descubierto un posible mecanismo por el cual las citoquinas ligandos del
receptor gp130 podrían vencer la resistencia a la leptina. Además, se ha
observado que el tratamiento de ratones con CNTF atenuó fuertemente la
acumulación de lípidos en el músculo esquelético inducida por una dieta alta
en grasa20. De hecho, la acumulación intramuscular de triacilglicerol,
diacilglicerol y ceramida fue revertida a niveles similares a los observados
en los ratones alimentados con una dieta control. La acumulación de
metabolitos lipídicos en los tejidos periféricos se correlaciona con
resistencia a la insulina. Así, la producción de metabolitos de ácidos
grasos en los tejidos sensibles a la insulina activa una serie de quinasas
incluyendo la PKC-q, Ik quinasa y JAK, que han mostrado dañar la
transducción de la señal y la acción de la insulina in vivo. El tratamiento
con CNTF podría atenuar la lipotoxicidad resultante de la activación de las
cascadas de serina quinasa inflamatorias. En este sentido, el tratamiento de
ratas con CNTFAx15 durante dos horas de infusión lipídica restauró la acción
de la insulina tanto en el hígado como en el músculo esquelético20. Además,
el tratamiento agudo con CNTF fue capaz de prevenir la activación de JNK
inducida por la acumulación lipídica en el músculo esquelético y de JNK y NF-kB
en el hígado. Este efecto fue asociado con una baja deposición de grasa en
esos tejidos, confirmando previas observaciones por las cuales CNTF puede
atenuar la esteatosis hepática17.
Además, se ha descrito también un incremento en la tasa metabólica basal de
los ratones db/db que fueron tratados con CNTFAx15, así como un incremento
en los niveles de expresión de ARNm de UCP-1 en el tejido adiposo pardo.
Esta última observación es compatible con el hallazgo de que CNTF puede
incrementar los niveles de expresión de ARNm de Ppargc1a, y prevenir la
disminución inducida por una dieta alta en grasa de su proteína codificada,
PPAR¡ coactivador 1a (PGC-1a), en el músculo esquelético20. Varios estudios
han implicado la etiología de la insulino-resistencia y la diabetes tipo 2
con una respuesta mitocondrial defectuosa, secundaria a una disminución de
la expresión génica de PGC-1a.
Así pues, aunque es todavía especulativo, una de las acciones
antiobesigénicas de las citoquinas ligandos del receptor gp130 podría
ocurrir vía el incremento de los niveles de PGC-1a mediado por las AMPK y
con el consecuente incremento en la biogénesis mitocondrial.
En resumen, además de las acciones anorexigénicas centrales de CNTF y sus
análogos, estas citoquinas son capaces también de mejorar la acción de la
insulina y promover la oxidación de lípidos en los tejidos periféricos (por
la acción directa en estos tejidos). Esto ha llevado a proponer a esta
citoquina como posible tratamiento para obesidad y enfermedades
relacionadas21; sin embargo, el entusiasmo del potencial terapéutico de esta citoquina es controvertido debido a que algún estudio ha observado su
capacidad para producir reacción inflamatoria y febril. Además, ensayos
clínicos en fase II en humanos sugieren que la eficacia de CNTFAx15 como
tratamiento parece limitada, ya que los pacientes que fueron tratados con
altas dosis de la droga mostraron nauseas o desarrollaron anticuerpos anti-CNTFAx15.
Respecto a las acciones de otras citoquinas de la familia de IL-6 y CNTF en
la fisiopatología de la obesidad y sus complicaciones asociadas existen
pocos estudios, y algunos describen resultados poco concluyentes. Así,
respecto a la Oncostatina M, estudios in vitro han observado que reduce la
adipogénesis e induce desdiferenciación de adipocitos, pero se ha descrito
también su capacidad de disminuir la producción de leptina e incrementar la
de PAI-1, lo que contribuiría a un mayor riesgo cardiovascular22.
Un estudio reciente ha mostrado que los niveles circulantes de cardiotrofina-1
se correlacionan positivamente con los de glucosa plasmática, y que se
encuentran elevados en pacientes con síndrome metabólico23. Sin embargo,
varios estudios han descrito la capacidad protectora de CT-1 frente al daño
hepático24, 25. El tratamiento periférico con LIF provoca una reducción de
la masa grasa en ratones ovariectomizados26.
En conclusión, teniendo en cuenta el potencial terapéutico que los ligandos
del receptor gp130 pudieran presentar para el tratamiento de la obesidad y
enfermedades relacionadas, resulta de gran interés profundizar en el estudio
de las acciones de otras citoquinas de esta familia en la
prevención/tratamiento de estas patologías. Resultarían de gran interés
aquellas que fueran capaces de activar el receptor gp130b solamente en la
periferia, y no presentasen las complicaciones descritas para la IL-6 y el CNTF a nivel central.
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Correspondencia
María Jesús Moreno Aliaga
Departamento de Ciencias de la Alimentación, Fisiología y Toxicología
Facultad de Farmacia. Universidad de Navarra
Tfno. 948 425600
E-mail: mjmoreno@unav.es
Recepción el
6 de marzo de 2008
Aceptación provisional el 16 de abril de 2008
Aceptación definitiva el 8 de mayo de 2008
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