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INTRODUCCIÓN
La introducción de toda nueva vacuna requiere que ésta cumpla una serie de
características como son la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia.
La eficacia es el efecto que consigue la vacuna frente a aquello para lo
que ha sido diseñada y se evalúa bajo las condiciones experimentales de
los ensayos controlados. El laboratorio farmacéutico que ha diseñado la
vacuna es habitualmente el responsable de demostrar la seguridad,
inmunogenicidad y la eficacia de la misma como requisito previo a su
autorización. Estas características son necesarias, pero no suficientes
para asegurar la efectividad de una vacuna en las distintas poblaciones en
las que se vaya a aplicar.
La efectividad de una vacuna es la reducción en la incidencia de
enfermedad que consigue al ser aplicada en la población bajo condiciones
reales. Es una característica que depende de la propia vacuna, pero
también de las condiciones particulares de la población a la que se aplica1.
Una vacuna que alcanza una elevada efectividad en una población podría no
alcanzarla en otra. Por ello, la efectividad es un parámetro decisivo para
considerar la introducción de una vacuna en el calendario de
inmunizaciones sistemáticas de una determinada población1.
Antes de la incorporación de una vacuna, convendría disponer de una amplia
variedad de evaluaciones bajo diferentes situaciones; y tras su
introducción, habría que contar con sistemas de vigilancia que alerten
sobre fallos en la efectividad en cada lugar y a lo largo del tiempo.
La vacuna neumocócica conjugada heptavalente (VNC7v) ha demostrado en
varios ensayos clínicos ser segura, inmunógena y tener una alta eficacia
para la prevención de la enfermedad neumocócica invasiva (ENI) por
serotipos incluidos en la misma2,3. En base a estos resultados
la VNC7v se autorizó en el año 2000 en los Estados Unidos y posteriormente
en otros países. No obstante, las vacunas conjugadas frente a
polisacáridos del neumococo presentan algunas características especiales
que pueden influir de forma importante en su efectividad. Protegen sólo
frente a algunos de los serotipos que producen la enfermedad y,
desafortunadamente, el patrón de serotipos varía mucho con el tiempo y de
unos lugares a otros4-9. La posible protección cruzada10-11,
la sustitución de serotipos12-22 y la inmunidad de rebaño
pueden modificar también la efectividad. Por todas estas razones, la
efectividad global de la VNC7v frente a la ENI por todos los serotipos
puede variar considerablemente entre distintas poblaciones y a lo largo
del tiempo.
En este artículo se han revisado las publicaciones sobre la eficacia y
efectividad de la VNC7v en la prevención de ENI en niños menores de 5
años. Para ello se realizó una búsqueda sistemática en PubMed con los
términos efficacy or effectiveness and pneumococcal conjugate vaccine.
Entre los trabajos encontrados la revisión se restringió a los publicados
en inglés, francés y español. Se seleccionaron únicamente los ensayos
clínicos y los estudios observacionales de cohortes o caso-control que
aportasen medidas de eficacia o efectividad, obtenido por comparación
entre niños vacunados y no vacunados, en la prevención de enfermedad
invasiva. El estudio se completó con una revisión no sistemática de los
trabajos sobre las características de la VNC7v, la epidemiología de la ENI
y el impacto de la VNC7v en la incidencia de ENI en distintos lugares,
poniendo mayor énfasis en los trabajos referidos a España, Europa y a los
Estados Unidos.
EL NEUMOCOCO Y LA ENFERMEDAD NEUMOCÓCICA
El Streptococcus pneumoniae o neumococo es un coco grampositivo. Su
cápsula es el determinante fundamental de la patogenicidad23-25.
Las diferencias en el polisacárido capsular permiten clasificar los
neumococos en 91 serotipos que se agrupan en 46 serogrupos. Los serogrupos
se denominan mediante números a los que se puede añadir una letra para
diferenciar los serotipos26. Antes de la introducción de la
vacuna se estimaba que los 10 serotipos más frecuentes eran responsables
de aproximadamente un 62% de los casos de ENI en todo el mundo, y 12
serogrupos del 72%. Los patrones de serotipos aislados en los casos de ENI
varían entre los diferentes grupos de edad, con el transcurso del tiempo y
entre áreas geográficas4-9.
El único reservorio del neumococo es la nasofaringe humana, donde se
encuentra formando parte de la flora normal, y puede aislarse en el 5-10%
de los adultos y en el 20-40% de los niños sanos26. Se
transmite de un individuo a otro por vía respiratoria y generalmente
requiere un contacto íntimo prolongado. La transmisión se ve favorecida
por la mala ventilación y el hacinamiento. Las guarderías parecen ser uno
de los ámbitos responsables del contagio entre niños pequeños26,27.
El neumococo puede ocasionar una amplia variedad de formas clínicas que
incluyen: la simple colonización de la nasofaringe28; la
enfermedad no invasiva, que abarca la otitis media aguda, sinusitis,
faringoamigdalitis, bronquitis y neumonía no bacteriémica; y la enfermedad
invasiva cuyo espectro va desde la bacteriemia oculta a otras formas más
graves como la neumonía bacteriémica, la meningitis, la sepsis, la
artritis, la osteomielitis, la celulitis y la endocarditis.
Existe una cierta preferencia de algunos serotipos por determinadas formas
clínicas. Los serogrupos 6, 10 y 23 se aíslan con mayor frecuencia en el
líquido cerebroespinal que en la sangre, mientras que ocurre lo contrario
con los serotipos 1, 4 y 145. Los serotipos 1, 4 y 7F han demostrado mayor
invasividad que otros29,30.
La edad, la tasa de hospitalización y la resistencia antibiótica a menudo
se asocian entre sí, así como con determinados serotipos, lo que hace
difícil distinguir la contribución de cada variable31. Por
ejemplo, los niños pequeños presentan con mayor frecuencia meningitis
neumocócicas que los mayores, tienden a ser más frecuentemente
hospitalizados, aún con formas clínicas similares, y es más probable
encontrar en ellos cepas resistentes a antibióticos32-34.
Susceptibilidad
La incidencia de ENI es más alta en neonatos y en niños menores de 2 años,
cae en niños mayores, adolescentes y adultos jóvenes, y aumenta en los
adultos con la edad8,26,27. Los varones tienen más
probabilidades que las mujeres de contraer infecciones neumocócicas8. Los
niños de determinados grupos raciales, como los nativos de Alaska, los
indios americanos, los de raza negra y los aborígenes de Australia tienen
tasas de incidencia de ENI especialmente altas, pero se desconoce el
motivo de este mayor riesgo8,27,35-38.
La infección reciente por el virus de la gripe en niños se ha descrito
como factor de riesgo para neumonía neumocócica grave39. La
asistencia a guardería, las infecciones óticas, el uso reciente de
antibióticos y la ausencia de lactancia materna se han asociado con un
aumento de la incidencia de ENI en niños. Puede que estos factores de
riesgo no sean independientes, porque los niños que asisten a guarderías
tienen menos probabilidad de recibir lactancia materna y aquellos con
infecciones óticas recientes tienen más probabilidad de haber recibido
antibióticos. La asociación de ENI con infecciones óticas recientes podría
estar indicando que el oído medio es una importante vía para la
diseminación del neumococo35.
Una amplia variedad de trastornos que alteran la capacidad inmunológica
del huésped predisponen a la infección neumocócica. La infección por el
virus de la inmunodeficiencia humana, la formación defectuosa de
anticuerpos congénita o adquirida, la neutropenia, la asplenia anatómica o
funcional, los linfomas, la insuficiencia renal crónica, el síndrome
nefrótico y los transplantes de órganos son factores que aumentan la
susceptibilidad debido a la depresión inmunológica que ocasionan40-42.
Otros factores predisponentes son: el tratamiento con corticoides, la
desnutrición, la cirrosis hepática, la diabetes mellitus, el alcoholismo,
la enfermedad cardiovascular crónica, la hospitalización, la fatiga, el
estrés, la exposición al frío y las infecciones víricas respiratorias. Se
han descrito como condiciones agravantes del curso de la ENI el tabaquismo
activo o pasivo, el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica26,43.
El estado de portador confiere inmunidad natural frente a los neumococos
circulantes44.
LA VACUNA NEUMOCÓCICA CONJUGADA HEPTAVALENTE
Características técnicas, indicaciones y pautas
La vacuna neumocócica conjugada heptavalente (VNC7v) (Prevenar®, Wyeth
Lederle Vaccines S.A.) contiene polisacáridos de siete serotipos de S.
pneumoniae (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) conjugados con CRM197,
un mutante no tóxico de la toxina diftérica que ejerce de proteína
transportadora, y absorbidos con fosfato de aluminio. Las cantidades de
cada uno de los polisacáridos es de 2 microgramos, salvo para el 6B, que
es de 4 microgramos45.
La indicación inicial de la VNC7v era la inmunización activa contra las
ENI causadas por los serotipos de S. pneumoniae incluidos en la vacuna en
los niños de 2 meses a 2 años de edad, y en niños de alto riesgo hasta los
5 años. Esta indicación se ha ido ampliando y en la revisión del año 2007
incluye la prevención de la ENI, neumonía y otitis media aguda por dichos
serotipos para todos los niños hasta los 5 años de edad46. La
ficha técnica establece que el empleo de Prevenar® debe seguir las
recomendaciones oficiales, teniendo en cuenta el impacto de la enfermedad
invasiva en los diferentes grupos de edad, así como la variabilidad
epidemiológica de los serotipos en las diferentes áreas geográficas46.
La pauta recomendada varía en función de la edad de inicio: en niños de 2
a 6 meses se recomiendan 3 dosis, más una cuarta en el segundo año de
vida; en niños que inician la vacunación entre los 7 y 11 meses se
recomiendan 2 dosis y una tercera dosis en el segundo año; en niños que
inician la vacunación entre los 12 y 23 meses se recomiendan 2 dosis; y a
partir de los 24 meses es suficiente una dosis única46.
Seguridad
Existe abundante experiencia procedente de los ensayos clínicos y de los
estudios post-comercialización que respalda la seguridad de la VNC7v en
niños2,47-52. Las reacciones locales son frecuentes, pero por
lo general son leves y autolimitadas. La más frecuente es el
enrojecimiento local con o sin induración. Entre las reacciones generales
destaca la fiebre, que en ocasiones supera los 39ºC, sobre todo después de
la segunda y tercera dosis. También se dan con cierta frecuencia
irritabilidad, somnolencia y llanto.
En el ensayo clínico Kaiser Permanente se revisó una amplia variedad de
eventos durante los días posteriores a la vacunación y sólo se encontró
una frecuencia mayor de convulsiones febriles y de ingresos hospitalarios
programados en los niños vacunados que en los controles, hallazgos que no
parecen ser achacables a la vacuna2. La frecuencia de episodios
de muerte súbita no difirió entre vacunados y controles.
La administración de esta vacuna junto con otras del calendario infantil
no conlleva aumentos relevantes en la frecuencia de las reacciones
adversas respecto a las que pueden atribuirse a cada vacuna por separado49-53.
Inmunogenicidad
Los anticuerpos frente a los polisacáridos capsulares protegen de la
infección neumocócica invasiva54. Por ello, la inmunogenicidad
de la vacuna es un requisito necesario para una buena eficacia de la
misma. La Organización Mundial de la Salud ha establecido recomendaciones
para la producción y control de vacunas conjugadas que incluyen los
parámetros serológicos subrogados de protección55.
La inmunización primaria con VNC7v seguida de una dosis de refuerzo
consigue estimular la producción de títulos de anticuerpos protectores
frente a los 7 serotipos2,48. Los ensayos que probaron pautas
de 3 ó 4 dosis lograron respuestas inmunes por encima de 0,35 ?g/ml frente
a todos los serotipos vacunales entre el 82% y el 100% de los niños
vacunados49-52. Cuando la VNC7v se administra junto con otras
del calendario infantil, los títulos de anticuerpos que se alcanzan frente
a algunos antígenos son ligeramente inferiores que cuando se administra
aisladamente, pero esta diferencia parece no tener relevancia clínica49-51,53.
La VNC7v ha demostrado ser capaz de inducir la producción de anticuerpos
incluso en niños con infecciones recurrentes que no respondían a la vacuna
polisacárida56. La respuesta inmune suscitada por la vacuna
puede ser menor y menos duradera en niños con deficiencias del sistema
inmune congénitas o adquiridas, como ocurre en la infección por el VIH57.
Dos estudios han demostrado una alta tasa de producción de anticuerpos
después de la vacunación con dos dosis antes de los 6 meses de edad, más
una dosis de refuerzo a los 11 ó 12 meses58,59. Con esta pauta
la respuesta de anticuerpos fue muy similar a la obtenida después de tres
dosis más un refuerzo60. Estos resultados han abierto la puerta
a que varios países europeos, entre los que están Suiza, el Reino Unido,
Noruega, Luxemburgo, Bélgica y Dinamarca, hayan introducido la vacuna con
pautas de tres dosis (dos más un refuerzo)61, en lugar de las
cuatro propuestas en la ficha técnica de la VNC7v.
En niños coreanos se encontró una inmunogenicidad aceptable de la VNC7v,
incluso a partir de la segunda dosis, lo que llevó a los autores a sugerir
la posibilidad de simplificar la pauta vacunal62, lo cual
tendría especial interés en países con bajo nivel de renta. En niños
vacunados por primera vez entre los 24 y 36 meses se alcanzó un nivel de
anticuerpos protectores suficiente con una sola dosis63.
Varios trabajos coinciden en describir una menor respuesta de anticuerpos
frente al serotipo 6B que frente a los otros incluidos en la VNC7v56,57,62.
Eficacia
El principal ensayo aleatorizado y doble ciego de la VNC7v se realizó en
23 centros del sistema Northern California Kaiser Permanente (NCKP),
incluyendo un total de 37.868 niños2. Al grupo de estudio se le
aplicó una pauta vacunal inicial con tres dosis a los 2, 4 y 6 meses y un
refuerzo entre los 12 y 15 meses, y al grupo control una pauta similar
utilizando como placebo la vacuna conjugada frente al meningococo C. El
resto de vacunas se administraron según el calendario infantil en uso. En
el análisis por protocolo, la eficacia de la vacuna en la prevención de
enfermedad invasiva por serotipos de neumococo incluidos en la misma fue
del 97% (IC 95%, 82-100%). Se detectó un único fallo vacunal por el
serotipo 19F. En el análisis por intención de tratar, la eficacia se
redujo ligeramente, al 93,9% frente a serotipos vacunales y al 89,1% en la
prevención de todas las formas de ENI independientemente de los serotipos.
Posteriormente, sobre los datos recogidos en el ensayo NCKP se evaluó la
efectividad en función del peso al nacer y de la prematuridad de los
niños. Ninguno de los lactantes con bajo peso al nacer o prematuros que
habían recibido la VNC7v desarrolló ENI, frente a 6 casos entre los
lactantes con bajo peso al nacer y 9 entre los prematuros que pertenecían
al grupo control. Esto respalda la recomendación de la vacuna en estos
lactantes en igualdad de condiciones que en los demás64.
También sobre los datos del ensayo NCKP se encontró una eficacia de la
VNC7v del 17,7% (IC 95%, 4,8-28,9%) en la prevención de neumonía con
confirmación radiológica65.
El segundo ensayo aleatorizado doble ciego para evaluar la eficacia de la
VNC7v en la prevención de ENI se realizó en dos tribus de indios
americanos, cuyas tasas de incidencia de enfermedad invasiva eran mucho
mayores que las de la población del ensayo NCKP, y unas de las más altas
del mundo. En el análisis por protocolo, la eficacia de la VNC7v en la
prevención de enfermedad invasiva por serotipos vacunales fue del 81,7% (IC
del 95%, 40,3-96,9%) y en el análisis por intención de tratar la eficacia
fue del 86,4% (IC del 95%, 40,3-96,9%)3.
Un posible beneficio adicional de la VNC7v es la prevención de la otitis
media aguda, que cobra interés al ser una enfermedad muy frecuente y a que
entre el 18 y el 55% de los casos son atribuidos al neumococo. En el
ensayo NCKP cuando se evaluó el efecto de esta vacuna sobre la otitis
media aguda de cualquier etiología, se encontró en los vacunados una
disminución del 7% en las consultas por otitis y del 6% en los episodios
de otitis, además de una reducción del 23% en el número de miringotomías2,
66.
Otro ensayo aleatorizado doble ciego (The Finnish Otitis Media Vaccine
Trial) encontró en los vacunados una reducción en los episodios de otitis
media aguda del 6% (IC 95%, -4 a 16%) cuando se analizaron las otitis por
cualquier causa y del 57% (IC 95%, 44-67%) en la otitis con confirmación
microbiológica de neumococo vacunal. No obstante, la efectividad para
prevenir otitis neumocócica se vio reducida por una mayor incidencia de
casos por serotipos no vacunales entre los niños vacunados12.
Varios ensayos más han evaluado la eficacia de la VNC7v sola o seguida de
la vacuna neumocócica polisacárida en la prevención de recurrencia de la
otitis media aguda, encontrando ausencia de eficacia67 o un
efecto preventivo discreto68-70.
En resumen, los ensayos aleatorizados de la VNC7v, así como los de la
vacuna ampliada nonavalente, demuestran que es altamente eficaz frente a
ENI por serotipos vacunales2-3,47,71-72, de moderada eficacia
frente a la neumonía47,65,72, y algo eficaz frente a la otitis
media aguda2,12,67-70,73.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD NEUMOCÓCICA INVASIVA ANTES DE LA
INTRODUCCIÓN DE LA VNC7v
Incidencia
Existe consenso en que la vigilancia de la ENI debe realizarse mediante
sistemas con base poblacional basados en los laboratorios, que capten de
forma activa todos los aislamientos de neumococo procedentes de muestras
normalmente estériles (sangre, líquido cefaloraquídeo, líquido pleural,
etc.)37. En la práctica, la comparabilidad geográfica de los
datos de incidencia de ENI puede estar afectada por la exhaustividad de la
vigilancia y por las prácticas clínicas de realización de hemocultivos en
cada lugar, lo que impide asegurar si las diferencias en la incidencia son
reales.
Las tasas de incidencia de ENI especialmente altas en determinados grupos
raciales8,9,27,37,38 hacen sospechar de la existencia de
grandes diferencias geográficas. En general, las incidencias de ENI que se
detectan en países en desarrollo son mucho más altas que las de los países
desarrollados4,74 y las que se describen en los Estados Unidos
superan a las que se encuentran en la mayoría de los países europeos6,9.
En España la mayor parte de la información epidemiológica sobre ENI
procede de estudios realizados en hospitales. En periodos previos a la
vacuna o cuando todavía ésta estaba poco implantada, las tasas de
incidencia oscilaban entre 31 y 59 casos por 100.000 niños menores de 5
años. Las tasas de meningitis neumocócica en este mismo grupo de edad
oscilaron entre 0,9 y 5,6 casos por 100.000 niños75-78. Estos
estudios están sujetos a algunas limitaciones, ya que no siempre tienen
base poblacional bien establecida, la mayoría fueron realizados de forma
retrospectiva y se desconoce la sistemática de petición de hemocultivos.
Navarra es la única comunidad autónoma que dispone de un sistema de
vigilancia activa de ENI basado en laboratorios que abarca toda la
población desde antes de la introducción de la VNC7v. En las temporadas
2000-2001 la incidencia de ENI fue de 77 casos por 100.000 niños menores
de 5 años y de 117 por 100.000 en menores de 2 años79. Esta
tasa era próxima a la que se describía en los Estados Unidos antes de que
se introdujese la VNC7v80, y en general más alta que la
encontrada en otros estudios en Europa y en España (Tabla 1)9,75-77,79,81-98.
El porcentaje de bacteriemias
ocultas en Navarra es similar o superior al descrito en otros lugares, lo
que parece indicar que la exhaustividad del sistema de vigilancia es
equiparable o mayor a la de dichos estudios76-78,88, y vendría
a explicar, al menos en parte, el exceso de incidencia de ENI en Navarra79.
El Ministerio de Sanidad y Consumo promovió durante 2003, ya en la era
vacunal, la recogida de información de los casos de ENI en menores de 5
años99. En este estudio participaron 15 comunidades autónomas.
La tasa de incidencia de ENI global fue de 19,6 casos por 100.000, pero
con una amplia variación entre los 4,7 en Cantabria y los 99 por 100.000
en Navarra. La tasa de meningitis neumocócica fue de 4,9 casos por 100.000
menores de 5 años y osciló entre 0 en Aragón y 13,1 en Canarias.
Patrón de serotipos circulantes
Los patrones de serogrupos de neumococo asociados a la ENI difieren mucho
de unos lugares a otros, y por tanto, también el porcentaje de los
neumococos aislados que estarían cubiertos por la VNC7v4,100.
Antes de la introducción de esta vacuna, la proporción de casos de ENI
debidos a los serogrupos que están representados en ella era muy elevada
en los Estados Unidos y Canadá (88,7%), era sensiblemente inferior en
Europa (74,4%), y caía por debajo del 70% en Latinoamérica, África y Asia,
continentes donde la incidencia de ENI es mayor4.
El Centro Nacional de Microbiología ha reunido la mayor casuística de
aislamientos de neumococos en España. Según las muestras que procesó entre
1990 y 1996, el 68,2% de los serogrupos aislados de casos de ENI estaban
representados en la VNC7v100. Este porcentaje indica que en España la
adecuación de la vacuna a los serotipos circulantes era peor que en
Estados Unidos, Canadá, Oceanía y que en el conjunto de Europa (Tabla 2)4.
El sistema de vigilancia
de Navarra reflejaba que antes de la extensión de la VNC7v, el 67,5% de
los casos de ENI eran debidos a serogrupos incluidos en la misma, y sólo
el 42,5% correspondían específicamente a serotipos vacunales, lo que
confirma que la composición de la vacuna no se ajustaba bien a los
serotipos circulantes en nuestro medio9,78,79,100.
INTRODUCCIÓN DE LA VACUNA NEMOCÓCICA CONJUGADA 7 VALENTE
En base a los primeros resultados de eficacia y a la luz de la información
epidemiológica sobre ENI31, en febrero de 2000 la VNC7v fue
aprobada para prevenir ENI en niños en los Estados Unidos, y de forma
inmediata pasó a incluirse en los calendarios de vacunación infantil
dirigida a todos los niños menores de 2 años y a niños de 2-4 años de alto
riesgo de enfermedad101. Posteriormente varios países de Europa
han introducido esta vacuna en el calendario de inmunizaciones infantiles
sistemáticas, algunos de ellos con pautas simplificadas de dos dosis más
un refuerzo102-105.
En junio de 2001 se comercializó en España y desde entonces se indica y se
financia por el Sistema Nacional de Salud para aquellos niños de 2 a 24
meses con asplenia anatómica o funcional, infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana o con otras condiciones predisponentes a un mayor
riesgo de enfermedad neumocócica o sus complicaciones (Tabla 3).
Posteriormente se amplió la indicación y financiación para los mismos
grupos de riesgo hasta los 59 meses de edad.
La Asociación Española de Pediatría ha incluido la VNC7v en su propuesta
de calendario de vacunaciones, indicándola a todos los niños menores de 2
años106. Siguiendo esta indicación, un número importante de
pediatras la recomiendan en sus consultas. En estos casos, la decisión
última y el pago de la vacuna recaen en las familias. La VNC7v está
disponible en las farmacias con receta médica, si bien el precio de la
misma ha de ser pagado íntegramente por el cliente y es de 74 euros por
dosis.
Por otra parte, un informe elaborado por expertos y responsables de los
programas de vacunaciones de las comunidades autónomas, y avalado por el
Ministerio de Sanidad y Consumo, recomendó en abril de 2006 reforzar la
vigilancia epidemiológica de la ENI y desaconsejó la vacunación infantil
sistemática con VNC7v basándose en la información epidemiológica existente107.
La VNC7v no ha sido incluida hasta el momento en el calendario sistemático
de vacunas infantiles aprobado por el Consejo Interterritorial del Sistema
Nacional de Salud, salvo en las situaciones antes indicadas (Tabla 3). La
Comunidad de Madrid es la única excepción, ya que desde noviembre de 2006
ha introducido la VNC7v en su calendario oficial de inmunizaciones
infantiles que se financia con fondos públicos108, iniciando desde
entonces la vigilancia de la ENI.
EFECTIVIDAD DE LA VACUNA NEUMOCÓCICA CONJUGADA HEPTAVALENTE
La efectividad es el efecto que consigue realmente la vacuna cuando es
aplicada en una determinada población. La eficacia es un requisito
necesario para la efectividad, pero la efectividad depende además de otros
factores1.
Como la VNC7v está dirigida específicamente frente a algunos de los
serotipos del neumococo, el patrón de serotipos causantes de ENI determina
de forma importante su efectividad. Este patrón varía en función de la
edad, con el transcurso del tiempo y de unos lugares a otros4-9.
La posible protección cruzada10,11 y la inmunidad de grupo
pueden modificar también la efectividad. La posibilidad de sustitución de
serotipos de neumococo inducida por la VNC7v12,13-22,109-110,
también podría tener una repercusión relevante sobre la efectividad a
largo plazo.
Una primera aproximación a la efectividad de la vacuna puede obtenerse
evaluando los cambios en la incidencia de la ENI tras su introducción.
Este abordaje evalúa en último término aquello que queremos conseguir con
la vacuna, pero tiene las limitaciones de un estudio ecológico, por lo que
conviene completarlo con estudios que comparen la frecuencia de ENI en
niños vacunados y no vacunados.
Vigilancia de la enfermedad neumocócica invasiva en la era de la VNC7v
La efectividad de la VNC7v se puede evaluar de forma indirecta, comparando
la incidencia de ENI en un lugar antes y después de su introducción.
Siguiendo a la introducción de la VNC7v en el calendario de inmunización
infantil de los Estados Unidos, varios autores detectaron descensos
pronunciados en la incidencia de ENI. Estos descensos se han observado en
los grupos de edad a los que iba dirigida la vacuna y también en la
población de otras edades13,14,80,111-117, lo que se ha
atribuido al efecto rebaño. También se han descrito descensos pronunciados
en la incidencia de ingresos por neumonía118. Los estudios que
han prolongado el periodo de análisis encuentran que el descenso inicial
en la incidencia tiende a suavizarse con el transcurso del tiempo al
aumentar la incidencia de ENI por serotipos no vacunales14,113-117.
En Francia se introdujo la VNC7v en 2003 dirigida a niños con factores de
riesgo con un criterio amplio que incluía a niños en guarderías,
obteniéndose una reducción de la incidencia de ENI moderada en los años
siguientes118. En 2006 se extendió la indicación a todos los
niños menores de 2 años, pero paradójicamente la incidencia de ENI se ha
estabilizado en comparación con la de 2005, debido a que el aumento de
casos por serotipos no vacunales ha anulado el descenso de los vacunales119.
El análisis de las altas hospitalarias en la Comunidad de Madrid encontró
resultados modestos y contradictorios, con descensos de 34% en la
incidencia global de ENI en niños menores de 1 año y del 13% en niños de 2
a 4 años en la era vacunal (2004-2006), pero también se observó un ascenso
en la incidencia de meningitis neumocócica120.
La vigilancia activa en Navarra, basada en diagnósticos confirmados por
laboratorio, mostró una ligera reducción en la incidencia global de ENI
coincidiendo con la progresiva introducción de la VNC7v. La incidencia de
ENI por serotipos vacunales disminuyó un 69%, indicando un impacto
importante de la vacuna sobre los serotipos frente a los que va dirigida.
Por el contrario, la incidencia de ENI debida a serotipos no vacunales
aumentó un 36%. Considerada globalmente, la incidencia de ENI sólo
descendió un 12%79.
Un estudio en un área sanitaria de la provincia de Barcelona coincide en
señalar un descenso escaso y no significativo en la incidencia global de
ENI tras la introducción de la VNC7v, con un aumento de la incidencia de
ENI por serotipos no vacunales121. La casuística de varios
hospitales del País Vasco y de Navarra permitió estimar un descenso del
37,5% en la incidencia global de ENI en niños menores de 5 años122.
El menor impacto de la VNC7v en España podría achacarse a su menor
implantación en comparación con los Estados Unidos, donde esta vacuna
estaba incluida en el calendario infantil de inmunizaciones14,18-20,80,113-119,123.
No obstante, las dosis de VNC7v vendidas en Navarra en la temporada
2004-2005 habrían permitido administrar una pauta completa con cuatro
dosis a casi la mitad de los niños que llegaban a la edad de 2 años. Por
tanto, el impacto de la vacuna observado en Navarra es sensiblemente menor
que el descrito en los Estados Unidos, donde el tercer año, con coberturas
del 74% con tres dosis en niños que cumplían un año y del 31% con cuatro
dosis en los que cumplían dos años, se consiguió un descenso del 91% en la
incidencia global de ENI en menores de dos años114. Por otra
parte, el 45% de los casos de ENI diagnosticados en Navarra en la
temporada 2004-2005 ocurrieron en niños que habían recibido alguna dosis
de VNC7v, y el 35% de los niños que enfermaron estaban completamente
vacunados, lo que indica un impacto reducido de la VNC7v en los niños
vacunados79.
En favor de la VNC7v se ha argumentado que evitaría principalmente las
formas clínicas más graves19. En la Comunidad de Madrid las
meningitis por neumococo han aumentado120. En Navarra no se
observó descenso en la incidencia de meningitis ni de neumonías
bacteriémicas coincidiendo con la extensión de la vacuna, ni tampoco se
detectó una reducción significativa de las estancias hospitalarias en los
casos vacunados. Por otra parte, algunos autores han descrito aumentos en
la incidencia de casos graves de neumonía con empiema tras la introducción
de la VNC7v, debidos sobre todo a los serotipos 1 y 19A, que no están
incluidos en la VNC7v19,98,121.
En niños nativos de Alaska con altas coberturas de VNC7v, tras el descenso
inicial, la incidencia de ENI ha vuelto a aumentar principalmente a costa
de casos producidos por serotipos no vacunales22. De modo
similar, en Barcelona98 y en Navarra79 se ha
producido un aumento de casos por serotipos no vacunales, y en este
segundo caso prácticamente han neutralizado el impacto positivo de la
vacuna79.
El patrón de serotipos de neumococo circulantes y la proporción de
serotipos vacunales encontrados en Navarra son próximas a las de otros
países de Europa9 y a la de otras comunidades autónomas
españolas78,100, y distan de las que existían en los Estados
Unidos antes de la introducción de la VNC7v124. Este patrón de
serotipos circulantes en Europa hace prever una efectividad de la vacuna
mucho menor que en Estados Unidos9, y los resultados
epidemiológicos preliminares así lo confirman79,119,120,121.
Los cambios en la incidencia de ENI coincidiendo con la introducción de la
VNC7v presumiblemente indican el impacto de la misma en la población, y de
esta forma han sido interpretados en muchos otros estudios13-14,112-119,125.
No obstante, estos estudios se basan en una comparación ecológica en la
que no se controlan los cambios en el tiempo que son debidos a otros
motivos. Por tanto, conviene completar este tipo de estudios con otros
realizados con datos individuales como los que se comentan en el siguiente
apartado.
Estudios que evalúan la efectividad de la VNC7v
A partir de los ensayos aleatorizados de la VNC7v se pudo tener las
primeras estimaciones de su efectividad, poniendo de manifiesto una
variabilidad amplia en función de la población de estudio y de la
definición de enfermedad utilizada. En el ensayo NCKP, donde previamente a
la introducción de la vacuna se estimaba que el 85% de los casos de ENI en
niños eran debidos a serotipos vacunales, la efectividad global de la
misma para la prevención de ENI independientemente del serotipo fue del
89,1% (IC 95%, 73,7 a 95,8%)2. Por otra parte, en el ensayo
clínico en los indios americanos, donde el porcentaje de casos de ENI por
serotipos vacunales era menor (61%), la eficacia de la VNC7v fue del 81,7%
frente a los serotipos vacunales y la efectividad global para la
prevención de ENI independientemente del serotipo se redujo al 46% (IC
95%, -16,5 a 75,6%) (Tabla 4)3.
La introducción de la VNC7v en muchos países desarrollados ha abierto la
posibilidad de realizar estudios observacionales para evaluar su
efectividad. Whitney y colaboradores, en un estudio de caso-control en los
Estados Unidos encontraron que el haber recibido una o más dosis de la
VNC7v tenía una efectividad del 96% (IC del 95%, 93-98%) en la prevención
de ENI causada por serotipos vacunales. Sin embargo, la efectividad global
de la vacuna en la prevención de la enfermedad, con independencia del
serotipo, fue del 71% (IC del 95%, 63 a 78%) (Tabla 4). Alcanzó valores
máximos en 2001 (80%, IC 95%, 72 a 86%) y descendió al 61% (IC 95%, 45 a
72%) en 2002-2004111.
En Navarra se ha realizado otro estudio también de casos y controles en
niños menores de 5 años apareados individualmente por fecha y hospital de
nacimiento, para evaluar la efectividad de la VNC7v126. En
contraste con el estudio de Whitney, en Navarra antes de la introducción
de la VNC7v sólo el 43% de los casos de ENI eran debidos a serotipos
vacunales y las coberturas vacunales sólo alcanzaron el 50% al final del
periodo79. La efectividad de haber recibido una o más dosis de
VNC7v en la prevención de ENI por serotipos vacunales fue del 88% en niños
menores de 5 años, resultado que está en el rango de lo descrito en los
ensayos clínicos2,47,64. La efectividad frente a ENI por
serotipos relacionados con la vacuna fue del 70%, reflejando la protección
cruzada de la vacuna10-11. Sin embargo, la efectividad de la
VNC7v en la prevención de ENI por todos los serotipos fue de sólo el 31% (IC
95%, -27 al 63%), porque los niños vacunados presentaron un riesgo 6 veces
mayor que los no vacunados de desarrollar ENI debido a serogrupos no
representados en la VNC7v (Tabla 4). Estos hallazgos fueron refrendados en
análisis incluyendo sólo las formas graves de ENI, es decir, las
meningitis y neumonías bacteriémicas. También se mantuvieron cuando se
analizó el efecto de haber recibido una pauta vacunal completa. Estos
resultados indican que la efectividad de la VNC7v puede ser escasa en
circunstancias como las que se observan en Navarra y son consistentes con
los de la vigilancia epidemiológica de la ENI79,127.
Inmunidad de grupo
La inmunidad de grupo, o efecto protector indirecto que puede tener la
vacuna en los sujetos no vacunados, contribuiría a aumentar la efectividad
de la misma. A diferencia de la vacuna polisacárida, a las vacunas
conjugadas antineumocócicas se les atribuye un efecto importante en la
reducción de la colonización nasofaríngea por aquellos serotipos presentes
en la vacuna127. Los hermanos menores de niños que asisten a
guarderías tienen un riesgo elevado de ser portadores del neumococo, pero
la vacunación de los niños que asisten a guarderías reduce la colonización
en sus hermanos127-129.
En niños pequeños la prevalencia de portadores de neumococo en nasofaringe
aumenta con la edad, pero en vacunados este aumento no se produce o es
menor, observándose una prevalencia de portadores de serotipos vacunales
menor entre los niños vacunados127. Por el contrario, los niños
vacunados podrían tener una mayor prevalencia de colonización por
serotipos no vacunales128,129.
En los Estados Unidos los datos de la vigilancia han puesto de manifiesto
que después de la introducción de la VNC7v ha disminuido substancialmente
la carga de enfermedad invasiva13,80,113-117, no sólo en niños,
sino también en adultos, y en ambos, el descenso se ha producido
particularmente por disminución en los serotipos vacunales14,80,117.
La inmunidad de grupo que induce la VNC7v podría explicar que en algunos
estudios los descensos en la incidencia de ENI sean mucho mayores que el
aumento en el porcentaje de niños vacunados112.
Protección cruzada
La posibilidad de protección cruzada entre distintos serotipos de un mismo
serogrupo aumentaría el porcentaje de casos potencialmente prevenibles por
las vacunas conjugadas. Esta protección cruzada ha sido estudiada en dos
ensayos clínicos10,11, y en ambos se encuentra una discreta
protección cruzada entre el serotipo 6A y el 6B, basada en el aumento de
anticuerpos, pero no por actividad opsonofagocítica, que mide directamente
la capacidad funcional de los anticuerpos antineumocócicos. En estos
estudios, no se encontró protección cruzada entre el serotipo 19A y el 19F10,11.
Los estudios que hablan de protección cruzada entre estos últimos
serotipos se han realizado en modelos murinos130,131. La
respuesta al 19A fue significativamente inferior a la del 19F, y no
quedaba claro si los anticuerpos cruzados inducidos serían suficientes
para producir protección130.
En los estudios de efectividad de la VNC7v realizados en los Estados
Unidos sólo se observó un descenso significativo en la incidencia de
enfermedad por los serotipos vacunales y por el 6A, y una capacidad
limitada del polisacárido capsular conjugado 19F para proteger
adecuadamente frente al 19A80,113. De hecho se ha descrito un
aumento en la incidencia de enfermedad por el serotipo 19A desde la
introducción de la vacuna17.
En Navarra la frecuencia del serotipo 6A descendió tras la introducción de
la VNC7v, pero la del 19A aumentó desde el 7,5% del total de casos de ENI
al 31,7%79. En el estudio de casos y controles se encontró un
efecto protector de la VNC7v del 70% (IC 95%, 5 a 95%) frente al conjunto
de casos por serotipos no incluidos en la misma pero pertenecientes a
serogrupos que si están representados132.
Inducción de reemplazo de serotipos
Se ha demostrado que la aplicación de las vacunas neumocócicas conjugadas
se acompaña de un rápido y completo cambio en los neumococos que colonizan
la nasofaringe, pasando a predominar los serotipos no vacunales47,133,134.
La VNC7v disminuye el riesgo y la densidad de colonización nasofaríngea
por serotipos vacunales, pero incrementa el riesgo de adquisición de
serotipos no vacunales en vacunados y en sus contactos familiares128,129.
Un ensayo controlado no aleatorizado que comparó los cambios en la
colonización de la nasofaringe en niños vacunados y no vacunados, encontró
una reducción significativamente mayor de portadores de cepas vacunales
del neumococo entre los vacunados, pero este efecto se anuló por el
reemplazo por cepas no vacunales o no tipadas en la nasofaringe de los
vacunados135. Otro ensayo no encontró diferencias
significativas en la colonización de la nasofaringe entre niños vacunados
con VNC7v seguida de la vacuna polisacárida en comparación con el grupo no
vacunado136.
La capacidad del S. pneumoniae para producir un aumento en la incidencia
de enfermedad por serotipos no vacunales en niños vacunados quedó
demostrada en los sucesivos ensayos que estudiaban la eficacia de la VNC7v
en la prevención de la otitis media aguda12,15,73,137. El
neumococo ha demostrado la capacidad de producir “enfermedad por
reemplazo” en diferentes situaciones, como las debidas a la selección
antibiótica que ha producido una rápida expansión de nuevos clones del
serotipo 19A, además de un auténtico fenómeno de reemplazo capsular de los
serotipos vacunales 6B, 9V y 23F por serotipos no vacunales138,139.
La vigilancia de la ENI en niños en los Estados Unidos dos años después de
la introducción de la VNC7v en el calendario infantil mostró que la
reducción masiva de ENI en niños se acompañaba por una pequeña subida,
estadísticamente no significativa, de la enfermedad causada por serotipos
no vacunales80. Un estudio de base hospitalaria también
encontró una gran disminución de la incidencia global de ENI en niños,
pero observó un aumento en los casos por serotipos no vacunales,
particularmente, por los serogrupos 15 y 33113.
Sin embargo, ha sido a partir de 2004 cuando han comenzado a surgir
estudios postcomercialización en Estados Unidos encontrando que la
reducción de la incidencia de ENI causada por serotipos vacunales se
acompaña de ascensos en la incidencia de ENI por serotipos no vacunales13-22.
La magnitud de esta enfermedad por reemplazo no llega a anular el descenso
global en la incidencia de ENI, ni en menores de 5 años ni tampoco en
mayores de 40 años, aunque se recomienda monitorizar este fenómeno en
poblaciones especialmente vulnerables como los ancianos y los adultos
inmunodeprimidos22,117,140.
Se ha sugerido que el reemplazo sería más probable en lugares donde la
circulación de serotipos no vacunales es más prevalente, como puede ser el
caso de Europa9. En Francia, se ha constatado un claro aumento
de la incidencia de ENI por serotipos no vacunales tras la introducción de
la VNC7v119. En Navarra, donde antes de la introducción de la
VNC7v sólo el 42,5% de los casos de ENI eran debidos a serotipos vacunales,
la vigilancia ha detectado ya un aumento del 36% en la incidencia de ENI
por serotipos no vacunales en los años posteriores79. En varios
lugares se ha descrito un aumento de los casos de enfermedad invasiva con
empiema pleural paraneumónico, de curso clínico generalmente grave,
debidos principalmente a los serotipos 1, 3 y 19A, ninguno de ellos
incluido en la VNC7v19,98,121.
Los estudios mencionados han descrito el reemplazo de serotipos a nivel
poblacional, con aumentos en la incidencia de serogrupos no vacunales tras
la introducción de la vacuna14,16-22. No obstante, este
reemplazo también se ha encontrado a nivel individual en ensayos clínicos
y estudios observacionales. Varios ensayos controlados han detectado
aumentos de la incidencia de otitis por serotipos no incluidos en la VNC7v
en el grupo vacunado respecto al no vacunado12,15,73,137.
Aunque también es cierto que ninguno de los dos ensayos clínicos con VNC7v
que evaluaban la prevención de la ENI encontró un aumento significativo de
la enfermedad invasiva causada por serotipos no vacunales2,3.
En el estudio de casos y controles realizado en los Estados Unidos, haber
recibido una o más dosis de vacuna se asoció a un aumento estadísticamente
significativo en el riesgo de ENI por el serotipo 22F y a un riesgo
aumentado de ENI por serotipos no vacunales, aunque éste no alcanzó
significación estadística (OR=1,36; IC del 95%, 0,83-2,22)111.
En el estudio de casos y controles realizado en Navarra, los niños
vacunados presentaron un riesgo 6 veces mayor que los no vacunados de
desarrollar ENI debido a serogrupos no representados en la VNC7v (OR=6,2,
IC 95% 1,6-23), de forma que una gran parte del efecto protector de la
vacuna frente a los serotipos vacunales se neutralizó al ocupar los
serogrupos no vacunales el lugar dejado por los primeros124.
La explicación de por qué los ensayos aleatorizados que evaluaron la
prevención de ENI no encontraron reemplazo y sí los estudios
observacionales puede ser que el seguimiento en los primeros concluyó poco
después de la introducción de la vacuna, mientras que el reemplazo
requiere un cierto tiempo para ponerse de manifiesto137,139,140.
La VNC7v podría inducir reemplazo de serotipos también en los niños no
vacunados como resultado de un efecto indirecto137. En
consecuencia, el potencial efecto de rebaño de la VNC7v podría verse
reducido por el reemplazo de serotipos.
CONCLUSIONES
La efectividad de la VNC7v puede variar considerablemente de unos lugares
a otros, dependiendo de los patrones de serotipos de neumococo
predominantes que causan ENI. Además, el neumococo muestra capacidad de
reemplazo, que hace que el efecto inicial de la vacuna pueda verse mermado
con el transcurso del tiempo, al ir ocupando los serotipos no vacunales el
lugar dejado por los serotipos vacunales. En función de estos datos se
deducen las siguientes recomendaciones:
La introducción de la VNC7v en los calendarios de vacunación infantil ha
de hacerse teniendo en cuenta el patrón de serotipos de neumococo que
causan ENI en cada lugar, y qué proporción de casos se deben a serotipos
contenidos en esta vacuna.
Toda región o país que valore la introducción de la VNC7v en el calendario
vacunal infantil debería contar con sistemas de vigilancia epidemiológica
y microbiológica activa de la ENI, que le permitan estimar el impacto
previsible de la medida y evaluar los resultados tras su introducción.
En los lugares donde la proporción de los serotipos causantes de ENI que
están incluidos en la VNC7v no es alta (menor del 70%), probablemente la
efectividad de su introducción en el calendario vacunal será escasa y el
reemplazo de serotipos puede no tardar en ocurrir. En estos casos la VNC7v
debería reservarse para los niños con patologías predisponentes a la ENI.
Las limitaciones que encontramos en la VNC7v pueden ser comunes a otras
vacunas neumocócicas conjugadas, si bien, en la medida que logren una
mejor cobertura de los serotipos causantes de ENI, su efectividad será
previsiblemente mayor.
La utilización de la VNC7v, y probablemente de cualquiera de las vacunas
neumocócicas conjugadas, es una medida con una clara repercusión
poblacional, por lo que convendría que se realizase exclusivamente de
forma coordinada y supervisada por las autoridades sanitarias, tal como
queda establecido en la ficha técnica del producto.
Son necesarios más estudios que evalúen la efectividad y el impacto de la
vacuna neumocócica conjugada bajo distintas situaciones.
En resumen, las vacunas conjugadas basadas en la cápsula neumocócica
tienen implicaciones claras sobre el patrón de neumococos circulantes,
cuyos efectos no siempre son fáciles de prever. Su uso poblacional debería
quedar limitado a aquellas poblaciones donde existe una extensa carga de
ENI causada por serotipos contenidos en la vacuna. Los cambios en la
epidemiología del S. pneumoniae que se producen tras la introducción de la
vacuna no siempre son los deseables para el objetivo de control de esta
infección, lo que debe ser tenido en cuenta por los pediatras, los
responsables del diseño de calendarios vacunales y los investigadores
involucrados en el desarrollo de nuevas vacunas.
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Correspondencia
Marcela Guevara Eslava
Instituto de Salud Pública
Leyre 15
31003 Pamplona, Navarra
Email: mguevare@navarra.es
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