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Tratamiento de la hipertensión arterial
R. Lezaun
Servicio de Cardiología. Hospital de Navarra.
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DIURÉTICOS Los diuréticos se encuentran entre los fármacos más antiguos en el tratamiento de la HTA. Junto con los ß-Bloqueantes son los únicos fármacos que han demostrado una reducción en la morbilidad y mortalidad a largo plazo. Son fármacos relativamente baratos comparados con otros antihipertensivos; su efecto secundario más notable, la hipopotasemia o hiperpotasemia, según qué clase de diurético se emplee, no deben contraindicar su uso como fármacos de primera línea. Los diuréticos inhiben la reabsorción en el túbulo contorneado proximal (Tiazidas, Indapamida), en la porción ascendente del asa de Henle (Furosemida, Bumetamida, Ácido Etacrínico), o en el túbulo contorneado distal y túbulos colectores (Espirolactona, Triamterene, Amiloride). Las Tiazidas y diuréticos de asa aumentan la excreción urinaria de potasio pudiendo producir hipopotasemia. Por el contrario, Espirolactona, Amiloride y Triamterene son ahorradores de potasio y pueden producir hiperpotasemia. El efecto antihipertensivo a largo plazo de los diuréticos, más que con la deplección de volumen, puede estar relacionado con la atenuación de la respuesta vascular a estímulos presores, quizás como una disminución del grosor de la pared y del contenido en sodio, lo que produciría una disminución del calcio libre intracelular. Los diuréticos pueden aumentar la resistencia a la insulina y descompensar una diabetes en pacientes susceptibles, así como incrementar los niveles de colesterol y triglicéridos(15). BLOQUEANTES ADRENÉGICOS La influencia del sistema nervioso simpático en la patogénesis de la hipertensión, llevó al desarrollo de sustancias cuyo efecto farmacológico era la reducción del tono simpático. Ello se conseguía: a) por fármacos con acción central primaria (Alfa Metildopa, agonistas de los receptores imidazólicos, Guanetidina, Clonidina, Rilmenidina y Guanfacina); b) bloqueantes adrenégicos de acción central y periférica (Reserpina, Urapidil e Indoramin) y c) bloqueantes adrenégicos periféricos alfa y beta. En la actualidad los fármacos más utilizados de este grupo son con mucha diferencia los ß-bloqueantes. El efecto farmacológico de los ß-bloqueantes está basado en el bloqueo de los receptores beta sobre los que actúan los neurotransmisores norepinefrina y epinefrina y su máxima eficacia antihipertensiva generalmente se alcanza a las 2-4 semanas de tratamiento. Una desventaja de los ß-bloqueantes es la disminución de la capacidad de ejercicio y la aparición de efectos secundarios (astenia, alucinaciones, frialdad de extremidades o disfunción sexual) que suele estar relacionada con la dosis. Pueden desencadenar crisis asmáticas en pacientes predispuestos o insuficiencia cardiaca. Por otra parte hay una evidencia cada vez mayor de su efecto cardioprotector(16). Los ß-bloqueantes son sustancias heterogéneas las cuales pueden ser diferenciadas unas de otras por propiedades farmacológicas tales como su selectividad cardiaca (ß1), su actividad simpaticomimética intrínseca (ISA) y efecto adicional (vasodilatador) sobre los receptores a-1 (Tabla 4). Cuando es preciso asociarles un segundo fármaco, los compuestos de elección son los diuréticos, los calcio-antagonistas (Dihidropiridinas) o un bloqueante selectivo a-1. Tabla 4. Clasificación de los ß-bloqueantes y dosis recomendadas. ISA: Actividad Simpaticomimética Intrínseca.
VASODILATADORES DIRECTOS Su efecto farmacológico reside en la acción directa sobre la musculatura vascular, mediante la apertura de los canales de potasio de la membrana celular. Los vasodilatadores directos usados en la práctica clínica son la Hidralazina y Minoxidil en tratamientos crónicos y el nitroprusiato como fármaco de elección en las crisis hipertensivas(17,18). En la actualidad estos fármacos, salvo el nitroprusiato, son de uso infrecuente debido a sus efectos secundarios, fenómeno de tolerancia y la necesidad frecuente de tener que añadir un segundo fármaco debido a la retención de sodio y taquicardia que producen. Por todo ello los vasodilatadores directos son fármacos no recomendados para el tratamiento inicial de la HTA. CALCIOANTAGONISTAS Los fármacos calcioantagonistas son sustancias químicas heterogéneas cuya característica común es la inhibición de la entrada de iones de calcio al interior celular. Pueden clasificarse según su estructura química y función en:
1. Fenil alquilaminas (tipo Verapamil) Los calcioantagonistas descienden la TA independientemente de la edad o sexo y su efectividad ha sido demostrada en todos los grados de HTA primaria. Por todo ello, los calcioantagonistas son fármacos antihipertensivos que en muchos países se consideran como de primera elección, ya que además, producen reducción de la hipertrofia cardiaca, incrementan algo la diuresis y natriuresis (especialmente las dihidropiridinas), siendo también fármacos antianginosos y "neutrales" metabólicamente (Tabla 5)(19). Tabla 5. Grupo de fármacos calcioantagonistas.
Los calcioantagonistas tipo Verapamil o Diltiazem, por su efecto cronotrópico negativo, están contraindicados y deben administrarse con suma precaución en pacientes que además de la HTA presentan bradicardia, disfunción sinusal o grados variables de bloqueo. Por otra parte los calcioantagonistas son una buena opción terapéutica en el paciente hipertenso con angina, pero deberán evitarse los calcioantagonistas de acción corta (Hidropiridinas). Los efectos secundarios más frecuentes de las Hidropiridinas son el edema de extremidades, mientras que el Verapamil produce estreñimiento. INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) es fundamental en la regulación de la TA. El enzima renina producido por el aparato yuxtaglomerular es liberado por diversos estímulos: hipotensión, hiponatremia, hipovolemia, etc. y convierte al Angiotensinógeno en Angiotensina I y ésta en Angiotensina II por acción de la enzima conversora de la Angiotensina (Fig. 2). Figura 2. Cascada de la síntesis de Angiotensina II y lugares (en círculo) posibles de bloqueo farmacológico.
 Los efectos de la Angiotensina II sobre diversos órganos están mediados por el estímulo de los receptores AT (1) y AT (2). La estimulación de los AT (1) produce vasoconstricción, liberación de aldosterona, de catecolaminas y efectos mitogénicos. La relevancia clínica de los receptores AT (2) está menos clara. En la actualidad los Inhibidores del Enzima Conservador de la Angiotensina (IECA) tienen una amplia aceptación como fármacos antihipertensivos de primera línea(21). Los IECA inhiben el enzima conversor de la angiotensina tanto a nivel sistémico como local (corazón, riñones, pared vascular, cerebro, etc.) y por lo tanto, la conversión de Angiotensina I en Angiotensina II. La disminución de la formación de Angiotensina I produce una disminución de la vasoconstricción mediada por la Angiotensina II, así como una inhibición de la reabsorción de sodio y agua. Los EICA inducen los siguientes cambios hormonales.
- Aumento secreción de renina. Los IECA disponibles en la actualidad (Tabla 6) se eliminan por vía renal o renal y hepática y son eficaces en todos los tipos de HTA. Su eficacia es mayor en pacientes con niveles de renina altos, pero también controla la TA en un sustancial número de pacientes en los niveles de renina normales o bajos(22). Su principal efecto secundario es la tos y hay que vigilar los niveles de potasio por el riesgo de aparición de hiperpotasemia, especialmente con la toma simultánea de diuréticos ahorradores de potasio. Es conveniente también vigilar la función renal por el riesgo de deteriorarla especialmente en pacientes con estenosis de arteria renal. Tabla 6. Fármacos IECA clasificados según su eliminación sea renal o hepática.
Los IECA tienen además diversos efectos adicionales que contribuyen a mejorar el pronóstico (21-25), como son:
1. No influyen en el metabolismo lipídico.. Más recientemente, los antagonistas de los receptores AT1 (Losartan, Valsaltan, etc.) van adquiriendo un protagonismo cada vez más importante en el tratamiento de la HTA(26,27) y ello en parte debido a la disminución de efectos secundarios de estos fármacos, especialmente tos y riesgo de edema angioneurótico(28) ya que no interfieren en la vía metabólica de la bradiquinina como lo hacen los IECA clásicos (Fig. 2). Su eficacia antihipertensiva ha sido demostrada en diferentes estudios(26,29) y además ofrece protección cardiaca y renal(26,30,31). TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS COMBINADOS Si el tratamiento farmacológico con monoterapia y con uno de los fármacos mencionados como de primera elección no consigue controlar la TA, se pueden combinar unos con otros, pero no cualquier combinación es igual de eficaz ni se tolera igualmente(32-34). 1. Diurético y ß-bloqueante: es una combinación ampliamente aceptada. La razón para ello puede radicar en que ambos han demostrado por separado una reducción en la morbilidad y mortalidad, sin embargo, no es la asociación óptima desde el punto de vista farmacológico ya que los ß-bloqueantes no producen retención hídrica que podría ser compensada por los diuréticos, ni los diuréticos inducen taquicardia que podría ser neutralizada por los ß-bloqueantes. 2. Diuréticos e IECA: esta asociación tiene una alta eficacia antihipertensiva lo cual puede ser inicialmente debida a una activación por parte del diurético del SRAA. Adicionalmente otra ventaja posible es el hecho de que la pérdida de potasio producida por un diurético proximal o de asa, puede ser compensada por el efecto ahorrador de potasio de los IECA. 3. ß-bloqueantes e IECA: aunque sus mecanismos de acción no representan un soporte para su uso racional, su combinación puede ser especialmente útil en pacientes hipertensos con enfermedad coronaria que han sufrido un infarto de miocardio (prevención secundaria). 4. ß-bloqueantes y Ca-antagonistas: su combinación está indicada porque los efectos inotrópicos negativos y de inhibición de la renina de los ß-bloqueantes, balancean los efectos de taquicardia refleja y de estimulación del SRAA que ejercen los Ca-antagonistas, especialmente las Dihidropiridinas. No se recomienda en principio la asociación con los Ca-antagonistas de los otros tipos. 5. Diuréticos y Ca-antagonistas: esta asociación no es considerada óptima dado que ambos fármacos tienen propiedades diuréticas y natriuréticos. 6. IECA y Ca-antagonistas: las propiedades diuréticas y natriuréticas de los Ca-antagonistas incrementan la eficacia antihipertensiva de los IECA.
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