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Helicobacter pylori y enfermedad por reflujo gastroesofágico
E. Sanz de Villalobos, D. Boixeda de Miquel
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INTRODUCCIÓN H pylori se ha propuesto como un factor favorecedor del reflujo, principalmente a través de estudios que demuestran una mayor prevalencia de esta bacteria en los pacientes con ERGE, definida esta última en la mayoría de los casos como esofagitis endoscópica. Pero también se ha sugerido un efecto protector, relacionando la desaparición de H pylori con el desarrollo de esofagitis endoscópica que previamente no existía. A continuación revisamos la relación entre H pylori y la ERGE a través de los diferentes estudios publicados. HELICOBACTER PYLORI COMO FACTOR FAVORECEDOR DE LA ERGE Proporción de pacientes con ERGE infectados por H pylori Inicialmente sí se relacionó el reflujo gastroesofágico H pylori al describirse1 que la prevalencia de la infección por este micoorganismo era muy superior en los pacientes con ERGE (60%) que en los pacientes sanos (que entonces se estimaba en un 5% a 10% de la población). En otro trabajo posterior2, de 20 pacientes con esofagitis severa, la tasa de curación (determinada como desaparición de la esofagitis endoscópica) fue significativamente superior en los que fueron tratados con cimetidina y bismuto (70%) con respecto a los que fueron tratados sólo con cimetidina (0%), relacionando estas diferencias con el papel anti-H pylori del bismuto. Sin embargo, ningún estudio ha demostrado una alta prevalencia de infección por H pylori en pacientes con ERGE (definida en la mayoría de ellos por la presencia de esofagitis endoscópica). Dicha prevalencia oscila entre el 25% y el 74,5%3-10 y en los trabajos con población control3,4,6,7,10 no existen diferencias significativas en cuanto a la proporción de pacientes infectados entre pacientes con esofagitis y pacientes con endoscopia normal y pacientes con distintos grados de esofagitis. Esófago de Barrett y H pylori En el esófago de Barrett, el reflujo gastroesofágico crónico da lugar a que el epitelio escamoso esofágico sea reemplazado por epitelio de tipo columnar. Es conocida la especificidad de H pylori para adherirse a las células epiteliales de la mucosa gástrica, por ello se ha especulado su posible asociación con el esófago de Barrett. Se han estudiado varios hechos en este sentido: Proporción de pacientes con esófago de Barrett infectados por H pylori No se ha encontrado una alta prevalencia de la infección por H pylori (25%-38%) en pacientes con esófago de Barrett4,9,12,13 ni se han encontrado diferencias con respecto a grupos control12. Únicamente en el estudio de Loffeld y col.13 se observó que el grupo de pacientes entre 21 y 40 años te nían una prevalencia de serología positiva a H pylori significativamente mayor frente a donantes de sangre o a pacientes con dispepsia no ulcerosa de edad similar. En el grupo de 41 a 60 años sólo hubo diferencias significativas entre los pacientes con esófago de Barrett y los donantes de sangre, pero no con los pacientes con dispepsia no ulcerosa. Entre los mayores de 60 años no se demostraron diferencias significativas. Proporción de pacientes con esófago de Barrett en los que se detecta H pylori en el epitelio metaplásico Se sabe que H pylori se detecta en áreas de metaplasia gástrica en el duodeno, hecho que suele ir asociado a inflamación activa de la mucosa duodenal. Las células del epitelio de Barrett pueden ser colonizadas por H pylori en un porcentaje variable que va según los estudios del 0% al 62%, con una prevalencia media y en un porcentaje total del 33%4,5,9,12-17. Esta colonización del epitelio de Barrett va asociada casi invariablemente a la presencia de H pylori en cavidad gástrica y se desconoce en la actualidad si tiene algún significado clínico. H pylori puede estar asociado a inflamación crónica activa de áreas de mucosa gástrica del epitelio de Barrett, similar a la que se ve en el estómago y en los bordes de las úlceras pépticas14. Sin embargo, en contraste con la metaplasia gástrica del duodeno, donde prácticmente siempre se aisla H pylori y que parece tener un papel importante en la patogenia de la úlcera duodenal, el microorganismo está ausente en un número considerable de pacientes con inflamación del epitelio de Barrett y no parece tener relación con la esofagitis y las úlceras esofágicas12,13,15,18 aunque este punto es probablemente el más controvertido. Presencia de H pylori en epitelio esofágico escamoso H pylori no es capaz de colonizar el epitelio esofágico escamoso por lo que no se puede detectar en dicho epitelio3,9,12,14,15. Sólo en dos estudios2,19 creció H pylori en el cultivo de biopsias de epitelio escamoso en un 27% y un 45% respectivamente, pero probablemente esto fuera debido a contaminación de la pinza de biopsia, ya que se tomaron primero las biopsias gástricas. Walker y col.19 no fueron capaces de demostrar la presencia de H pylori en biopsias de epitelio esofágico escamoso con microscopio óptico ni con microscopio electrónico. Desaparición de ERGE tras la erradicación de H pylori Sólo en un estudio relativamente reciente, publicado en forma de resumen se correlaciona estrechamente la curación de la infección por H pylori con la desaparición de los síntomas de reflujo gastroesofágico, pero dicho estudio se basa en datos subjetivos (los síntomas) y no aporta datos objetivos. HELICOBACTER PYLORI COMO FACTOR PROTECTOR DE LA ERGE Proporción de pacientes con ERGE infectados por H pylori En un determinado9 estudio se ha encontrado una relación inversa entre la presencia de H pylori y el diagnóstico de esofagitis endoscópica, ya que la prevalencia de dicha bacteria en los pacientes con úlcera duodenal fue del 94% y la prevalencia en los pacientes con esofagitis y úlcera duodenal fue del 40% (diferencia significativa, p<0,01). Deltenre y col.11, al comparar pacientes con pirosis con y sin esofagitis, encuentran una relación inversa con diferencias significativas entre la esofagitis y la presencia de una gastritis activa de cuerpo (producida en su mayor parte por H pylori). Sin embargo, tampoco existen diferencias en cuanto a la proporción de pacientes con infección por H pylori. La hipótesis que plantean para explicar estos resultados es que en los pacientes con infección por H pylori que desarrollan una gastritis de cuerpo estaría disminuida la secreción ácida, disminuyendo las lesiones esofágicas en los pacientes con reflujo gastroesofágico asociado. Aparición de ERGE tras la erradicación de H pylori Labenz y col.21 encontraron una esofagitis endoscópica de nueva aparición en 18 de 190 pacientes (9%) a los que se había erradicado H pylori por úlcera péptica (17 con úlcera duodenal y 1 con úlcera gástrica). La esofagitis detectada fue de grado leve en la mayoría de ellos (grado I-II de Savary-Miller), excepto en una paciente que presentaba una esofagitis ulcerada, que había desarrollado una estenosis bulbar por una úlcera duodenal. HELICOBACTER PYLORI, OMEPRAZOL Y GASTRITIS ATRÓFICA Un hecho de reciente interés es la mayor incidencia de gastritis atrófica (que como se sabe puede ser precursora del cáncer gástrico) en pacientes con infección por H pylori tratados con omeprazol durante un largo espacio de tiempo. Kuipers y col.8 han demostrado que el tratamiento antisecretor a largo plazo con omeprazol se asocia con un aumento persistente de la inflamación crónica del cuerpo gástrico y con el desarrollo de gastritis atrófica en pacientes H pylori positivos, pero no en aquellos negativos. El mayor riesgo de desarrollar gastritis atrófica es el resultado de la combinación del fármaco antisecretor (omeprazol) y de la presencia de H pylori, ya que la presencia de atrofia es rara en cada una de estas situaciones clínicas por separado. Por ello, se debe considerar la erradicación de H pylori en pacientes sometidos a tratamiento antisecretor de larga duración. FISIOPATOLOGÍA DE LA RELACIÓN H PYLORI-ERGE ¿Cómo podría H pylori desencadenar o agravar el reflujo gastroesofágico? Aunque no se ha demostrado relación entre la infección por H pylori y la ERGE, existen varias hipótesis patogénicas22 relacionadas con los factores agresivos: a. Aumento de la secreción ácida gástrica b. Aumento de las relajaciones del esfínter esofágico inferior (EEI) a través de la inflamación del cardias c. Producción de citotoxinas lesivas para la mucosa esofágica d. Alteración del vaciamiento gástrico por la gastritis antral9 a. Aumento de la secreción ácida gástrica Si bien los pacientes con úlcera duodenal por H pylori tienen una secreción ácida basal (BAO) mayor que los voluntarios sanos sin infección por H pylori, no se ha demostrado que voluntarios sanos con infección por H pylori tengan una mayor secreción ácida que voluntarios sanos no infectados23. Sí que existe un aumento de la secreción estimulada por GRP (péptido liberador de gastrina) en los pacientes infectados por H pylori (voluntarios sanos y pacientes con úlcera duodenal) con respecto a voluntarios sanos H pylori negativos23. Incluso se ha descrito entre voluntarios sanos que la BAO era menor en aquellos con infección por H pylori con respecto a los H pylori negativos24. Sin embargo, aunque el papel del ácido en la producción de las lesiones esofágicas está fuera de toda duda, su producción no parece estar incrementada en los pacientes con ERGE como conjunto25 y la mayoría de los estudios demuestran que tanto el MAO como el BAO son normales en los pacientes con reflujo. Sólamente en pacientes con enfermedad de Barrett parece que existe una secreción basal aumentada con respecto a otros pacientes26. Por este motivo habría que buscar otros mecanismos en los que H pylori pudiera tomar parte sobre los factores etiopatogénicos que actualmente se proponen en la ERGE. b. Aumento de las relajaciones del esfínter esofágico inferior (EEI) a través de la inflamación del cardias Las relajaciones transitorias del EEI dan lugar a la mayoría de episodios de reflujo gastroesofágico en individuos normales y en pacientes con una presión normal del EEI27,28. La distensión gástrica, especialmente de la región subcardial del estómago, es el principal desencadenante de dichas relajaciones27, por lo que se ha propuesto que la inflamación del cardias podría dar lugar a un aumento de la frecuencia de las relajaciones transitorias. Sin embargo, no se ha detectado una mayor prevalencia ni una mayor densidad de H pylori en el fundus de los pacientes con esofagitis o con esófago de Barret comparativamente con pacientes con endoscopia normal o con úlcera duodenal9. No se ha estudiado si el grado de inflamación del cardias tiene alguna relación con un mayor reflujo gastroesofágico. c. Producción de citotoxinas lesivas para la mucosa esofágica Determinadas cepas de H pylori podrían ser más virulentas, al ser productoras de una citotoxina que induce vacuolización intracelular de las células cultivadas. En un estudio reciente, de 11 pacientes con ERGE, 4 de 5 (80%) con úlceras esofágicas tenían cepas productoras de citotoxina vacuolizante, comparada con 1 de 6 (17%) sin esofagitis ulcerada. Por el contrario, sólo en 13 de 40 (35%) pacientes con endoscopia normal e infección por H pylori se detectó una cepa productora de citotoxina. Esto indica que la producción de toxina vacuolizante puede ser un factor involucrado en la severidad de la ERGE29. d. Alteración del vaciamiento gástrico por la gastritis antral Sin embargo, no hay diferencias en el vaciamiento gástrico de sólidos y líquidos entre pacientes con y sin infección por H pylori30-35, y ni la curación de la úlcera ni la erradicación de H pylori tienen influencia sobre el vaciamiento gástrico en pacientes con úlcera duodenal36. ¿Por qué puede aparecer reflujo gastroesofágico tras la curación de H pylori? Existen varias hipótesis (las tres primeras de ellas propuestas por Vicari22) que podrían explicar el agravamiento de un reflujo gastroesofágico latente en estos pacientes, que pasaría a ser un reflujo patológico. a. "Rebote de hipersecreción ácida" de las células parietales b. Ganancia de peso c. Aumento de la dosis de omeprazol37 d. Un menor consumo de fármacos antisecretores e. Alteraciones hormonales a. "Rebote de hipersecreción ácida" de las células parietales, Se denomina así a la producción de más ácido al desaparecer la infección. La infección por H pylori puede dar lugar a atrofia de la mucosa, con la consiguiente disminución de la producción de ácido gástrico38. La curación de la infección haría desaparecer dicha atrofia39. Además, se ha demostrado que existe un incremento de la secreción ácida gástrica tras un tratamiento convencional con omeprazol durante 90 días, probablemente secundaria a una hiperplasia de las células ECL ("enterochromaffin-like cell")40. No hay que olvidar que la infección por H pylori, al menos en sus etapas iniciales se acompaña de la liberación de un péptido inhibidor de la secreción ácida gástrica, responsable de la hipoclorhidria inicial que suele acompañar a la fase inicial de la infección, como ha podido demostrarse en voluntarios. b. Ganancia de peso Se produce al mejorar el apetito de estos pacientes una vez que desaparece su sintomatología dispéptica, comen más y por lo tanto ganan peso. c. Aumento de la dosis de omeprazol37 Las causas que se proponen para explicar este menor efecto del omeprazol sobre la acidez intragástrica son: - Se ha descrito que H pylori puede dar lugar a un cuadro de engrosamiento de los pliegues gástricos, acompañado de hiposecreción ácida, que retorna a la normalidad tras la curación de la infección41. - Una inflamación moderada de la mucosa gástrica se asocia con una disminución de los receptores muscarínicos (M3), los cuales median la secreción gástrica de ácido41. - H pylori puede inducir la expresión de la sintasa de óxido nítrico (NOS), aumentando la producción de óxido nítrico (NO), el cual puede inhibir la secreción ácida gástrica. - H pylori da lugar a una mayor producción de sustancias neutralizadoras de ácido, ya que genera amonio43. Asimismo existe una fuga de bicarbonato desde la mucosa inflamada44. - In vitro, se ha demostrado que H pylori libera sustancias que inhiben la secreción gástrica de ácido45,46. - La gastritis por H pylori se asocia con una disminución de la somatostatina antral, que da lugar a una mayor liberación de gastrina47,48. Este aumento de gastrina da lugar a una estimulación de las células parietales, que podría a su vez hacer descender el pH intracanalicular, dando lugar a una mayor trasformación del omeprazol a su forma activa37. d. Un menor consumo de fármacos antisecretores Al mejorar la sintomatología ulcerosa tras la curación de la infección por H pylori y disminuir el consumo de fármacos antisecretores puede agravarse el reflujo gastroesofágico. e. Alteraciones hormonales La infección por H pylori está asociada a un aumento de los niveles de gastrina en voluntarios sanos y en pacientes con úlcera duodenal, la cual se normaliza tras la erradicación del organismo23. La gastrina provoca una elevación del tono del esfínter y su disminución tras la desaparición de la infección por H pylori podría estar en relación con la aparición de reflujo gastroesofágico. Sin embargo, no existe una clara relación entre los niveles de ésta y la presión del EEI. CONCLUSIONES Aunque es tentador relacionar al gran protagonista del estómago (H pylori) con el gran protagonista del esófago (el reflujo gastroesofágico), no se ha podido demostrar un papel importante del primero sobre el segundo, tanto como factor favorecedor como factor protector. Sin embargo, es evidente que no existen estudios prospectivos que analicen las diferencias en cuanto al reflujo gastroesofágico antes y después de la curación de la infección por H pylori. En cualquier caso, no parece que H pylori tenga relación con la enfermedad por reflujo gastroesofágico de forma directa.
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