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Utilidad de la troponina-I, CPK-MB y mioglobina en el diagnóstico del infarto de miocardio y de los procesos de necrosis muscular de origen no cardiaco Use of troponin-I, CPK-MB and myoglobin in the diagnosis of myocardial infarct and processes of muscular necrosis of non-cardiac origin
J.I. Ibáñez1, R. Sobrado1, M. Rivero2, J.M. Olite3, I. Idoate3, I. Berrozpe1, E. Arina1, L. Metola1, J. Sesma1
1. Unidad de Urgencias. |
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INTRODUCCIÓN Los procesos que cursan con dolor torácico son de presentación frecuente durante la labor diaria en una Unidad de Urgencias y plantean a menudo un problema diagnóstico. En muchas ocasiones sus características clínicas no ayudan a discernir entre cuadros de origen coronario y enfermedades de otra causa. Con frecuencia, los datos del ECG son inespecíficos y la CPK puede estar elevada. La decisión sobre la actuación a seguir puede ser difícil en estos casos. También se presenta con cierta frecuencia el problema de interpretar una elevación de CPK en cuadros clínicos que no incluyen al dolor torácico entre sus síntomas. Es muy conocida la falta de especificidad de la CPK. La elevación de la actividad de esta enzima se produce tanto en el infarto de miocardio (IAM) como en afecciones caracterizadas por un grado variable de necrosis muscular. Por ello en los últimos años se han realizado, y se siguen realizando, considerables esfuerzos para encontrar nuevos marcadores analíticos que sean capaces de diferenciar estos cuadros. Entre ellos, la determinación de la isoenzima miocárdica de la CPK de forma cuantificada (CPK-MB-Masa) resulta también poco específica ya que se eleva también en caso de necrosis de músculo estriado; está descrita su elevación en traumatismos, rabdomiolisis, convulsiones1, miopatías agudas y crónicas2, insuficiencia renal en diálisis3 e incluso en el ejercicio intenso4,5; y lo mismo podemos afirmar de la mioglobina6. Más recientemente se han determinado las troponinas T e I en sus isoformas específicas de músculo cardiaco, que tienen una secuencia diferente de aminoácidos a las de músculo estriado no cardiaco, lo que permite el desarrollo de inmunoensayos específicos. El complejo de las troponinas T, C, e I está estrechamente unido al filamento de tropomiosina. La T se encarga de la unión a tropomiosina; la C es iniciadora de la contracción tras unirse al calcio, y la I se llama así por ser inhibidora de la contracción en reposo7. Esta especificidad ha sido demostrada en varios trabajos que muestran valores normales de troponina-I en procesos que cursan con necrosis de músculo estriado2,8. Además de ser muy específicas, las troponinas son altamente sensibles en el infarto de miocardio. Mair y col encuentran una sensibilidad del 100% para el diagnóstico si se hace la determinación de troponina-I pasadas 6 horas del comienzo del dolor9. La cinética de estos marcadores en pacientes con IAM puede resumirse de esta forma: 1. La CPK total comienza a elevarse a las 4-8 horas del comienzo de los síntomas, y permanece elevada hasta que se normaliza a las 48-72 horas10. 2. La isoenzima MB de la CPK (CPK-MB) aparece en el suero tres horas después del comienzo del IAM, con un pico máximo a las 18-20 horas, alcanzando valores 16 veces superiores al normal. A partir de este punto desciende lentamente y persiste elevada al menos 2 días11. 3. La troponina-I se eleva a partir de las 2-3 horas del comienzo de los síntomas, con un valor máximo a las 16 horas. Desciende bruscamente hasta las 48 horas, y a partir de entonces se produce un lento descenso; puede detectarse todavía el 7º-8º día11. 4. La mioglobina es la primera que se eleva. Da las cifras más altas de sensibilidad en el plazo de dos horas del comienzo del dolor10 con respecto a la troponina-I y la CPK-MB. Alcanza su pico a las 8 horas y desciende bruscamente a valores normales a las 18 horas11. Nuestro objetivo es comprobar si estos nuevos marcadores son útiles a la hora de tomar decisiones en procesos de dolor atípico y en otros casos en que la elevación de CPK puede inducir a confusión respecto al diagnóstico. Para ello hemos analizado los parámetros CPK-MB-Masa, mioglobina y troponina-I en 2 grupos: I) Enfermos con diagnóstico de necrosis de músculo estriado (Grupo muscular) II) Pacientes con diagnóstico claro de infarto agudo de miocardio (Grupo IAM). MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes Grupo muscular Se han incluido 45 pacientes que acudieron a la Unidad de Urgencias por procesos que causan cierto grado de necrosis de músculo estriado, que se distribuyen de la siguiente forma:
 No se han incluido en el estudio aquéllos en los que la CPK no estaba elevada. Grupo IAM Hemos estudiado 50 pacientes que cumplen los criterios reconocidos por la OMS. Estos exigen que el paciente cumpla al menos 2 de los siguientes 3 criterios :
No se han incluido pacientes en los que constara antecedentes de insuficiencia renal en tratamiento por diálisis, convulsiones o traumatismo reciente, ni tampoco pacientes en los que se haya practicado desfibrilación o masaje cardiaco, ya que la superposición de necrosis muscular podría ser motivo de confusión en la interpretación de los resultados . En los pacientes en los que constan más de una determinación hemos escogido la que muestra valores más elevados de CPK o de troponina-I. Determinaciones analíticas Una vez extraídas, las muestras se enviaron al laboratorio de Urgencias, donde se separó el suero para su análisis en un autoanalizador para mediciones de inmunoensayo por fluorescencia. Método de análisis Mioglobina (MIO), CPK-MB masa (CPK-2) y Troponina cardiaca I (cTnI) fueron analizadas en suero, en un OPUS MAGNUM de Dade-Behring por métodos inmunoenzimofluorométricos (ELISA) mediante una técnica, tipo "sandwich", con doble anticuerpo. La muestra se pone en contacto con el primer anticuerpo, inmovilizado sobre fibra de vidrio:
En una primera incubación se produce la unión Ac-Ag. Posteriormente se añade el segundo anticuerpo conjugado con fosfatasa alcalina (E):
Tras una segunda incubación, se forman los complejos Ac-Ag-Ac(E). Finalmente se añade una solución de lavado que elimina el exceso de anticuerpos y un substrato (4-metilumbeliferil-fosfato) con el cual reacciona la fosfatasa alcalina obteniéndose un producto fluorescente. La lectura final es por fluorescencia, proporcional al complejo ligado-Ac-Ag-Ac(E)- que a su vez dependerá de la cantidad de antígeno (marcador cardíaco) presente en la muestra. La actividad de CPK total fue analizada en suero y/o plasma, en un VITROS 250 de Johnson and Johnson que utiliza reactivos denominados de química seca multicapa . La CPK cataliza la transformación de fosfato de creatina a creatina, que tras posteriores reacciones enzimáticas produce peróxido de hidrógeno, el cual a su vez reacciona con un aceptor de oxígeno produciendo un complejo coloreado que absorbe a 670 nm. Los valores de corte para la normalidad son:
 Hemos determinado el cociente porcentual entre la CPK-MB-Masa y la actividad de CPK al que llamaremos ratio CPK-MB/CPK. Estadística El estudio es de tipo descriptivo transversal sobre dos muestras independientes: Grupo muscular (N=45) y Grupo IAM (N=50). Se han procesado los datos con el programa SPSS. La prueba de comparación ha sido el t-test para muestras independientes. RESULTADOS La troponina-I está elevada en todos los IAM. Los valores son variables, entre 1,3 y 150 ng/ml, que es el límite superior que detecta el método empleado. En sólo 4 pacientes del grupo muscular la troponina se elevó por encima del valor de corte normal. El único en el que la elevación fue notoria (7,3 ng/ml) presentaba un politraumatismo con un grave traumatismo torácico. En los otros 3 las elevaciones fueron mínimas, por debajo de 1,50. La sensibilidad de la troponina para IAM ha sido del 100% y el valor predictivo negativo de la troponina asimismo de 100% ya que de entre todos los pacientes en que la troponina fue negativa no había ninguno que fuera IAM (Tabla 1).
 La especificidad de la troponina para IAM ha sido de 91% y el valor predictivo positivo del 92% debido a que 4 pacientes del grupo muscular presentaron ligeras elevaciones de este parámetro (Tabla 1). En el grupo IAM el valor medio de la relación CPK-MB/CPK ha sido de 10,57 % ± 5% y en el grupo muscular 1,13 % ± 1,12% (p<0,001)( Fig. 1).
 La relación fue menor del 5% en todos los pacientes del grupo muscular. En el grupo infarto fue mayor del 5% con la excepción de 5 pacientes (10%) en los que este valor fue menor de 5%. (Fig. 2). Así pues, la sensibilidad para IAM de un valor de ratio CPK-MB/CPK superior al 5% ha sido del 90% mientras que la especificidad ha sido del 100% (Tabla 1).
 La mioglobina se elevó en 39 pacientes (78%) del grupo IAM. Los valores no aumentaron en 11 pacientes. En 10 de ellos la determinación enzimática se hizo pasadas 9 horas del comienzo del dolor, y en uno de ellos, se hizo antes de 2 horas del comienzo del dolor. En el grupo muscular la mioglobina estaba elevada en 32 de los 45 pacientes (71%). DISCUSIÓN Hemos analizado parámetros analíticos de pacientes en los que el diagnóstico está claro. En el grupo muscular los pacientes tenían signos evidentes de afección de músculo estriado (traumatismo, convulsiones, elevaciones de CPK de origen infeccioso) y en el grupo IAM el diagnóstico también está claro siguiendo los criterios de la OMS. Hemos estudiado estos grupos para intentar diferenciarlos claramente en base a los datos analíticos. En los pacientes con IAM en los que había más de una determinación de los 4 parámetros de forma simultánea hemos optado por escoger la que muestra valores más elevados de CPK, con objeto de que sean valores más comparables con los que muestran los pacientes del grupo muscular. El empleo de la ratio CPK-MB/CPK es recomendable ya que de esta forma aumenta la especificidad para la CPK-MB, que por sí sola es baja12. En nuestro estudio la CPK-MB estaba elevada en 27 de los 45 del grupo muscular (60%), lo que da una idea de su baja especificidad. Los métodos de análisis de estos marcadores por medios de inmunoensayo por fluorescencia son ampliamente utilizados en la actualidad. Un estudio reciente con un ensayo igual al empleado por nosotros ha mostrado valores óptimos de sensibilidad y de especificidad para el diagnóstico de IAM13. No obstante, hay claras diferencias entre los ensayos proporcionados por las casas comerciales, de lo que se deduce la necesidad de estandarizar estos ensayos para que sean comparables con exactitud11. Se ha formado un comité de la Asociación Americana de Bioquímica Clínica cuya misión es desarrollar un consenso sobre el material de referencia para lograr un patrón uniforme en la medición de estos valores14. La troponina-I está elevada en todos los del grupo IAM, tanto en los Q como en los no-Q por lo que la sensibilidad ha sido del 100%. Los valores han oscilado entre 1 y 150 ng/ml, que es el límite máximo detectable por el procedimiento de análisis. La variabilidad depende fundamentalmente de las horas transcurridas entre el dolor y la extracción, y seguramente también del tamaño del área infartada, aunque estos aspectos no los analizamos en el estudio. Entre los investigadores que más han analizado estos parámetros existe un acuerdo general en que la sensibilidad de la troponina-I para el diagnóstico de IAM es alta, y también en que esta elevación no es precoz. Para que sea del 97% se requiere que transcurran 6 horas desde el comienzo del dolor -y 7 h para que sea el 100%- según Mair y col9. En un estudio reciente en el que Apple y col emplean una determinación simultánea de CPK-MB, troponina-I y mioglobina, la sensibilidad de la troponina-I para detectar infarto a partir de las 12 horas de comenzado el dolor es mayor que la de los otros dos parámetros, pero antes de las 6 horas la sensibilidad de la mioglobina y de la CPK-MB es superior a la de la troponina-I15. En nuestro análisis no hemos pretendido establecer la precocidad en la elevación de los valores. Sólo citaremos como observación que hemos tenido que excluir pacientes con IAM indiscutible por criterios clínicos y de ECG, porque sólo constaba una determinación, hecha en el plazo de 4 horas del comienzo del dolor, y los valores de troponina-I no estaban elevados. Hay que tener en cuenta un reciente hallazgo que indica que la sensibilidad de la troponina puede verse disminuida o incluso ser falsamente negativa por la presencia en el suero de hemoglobina libre -hemólisis por la extracción, anemia hemolítica- o de bilirrubina a concentraciones a partir de 10 mg/100 ml5. Pero lo que más caracteriza y hace que la troponina-I sea una determinación muy útil es su especificidad. La gran mayoría de autores coinciden en afirmar la altísima especificidad de la troponina-I para el diagnóstico de lesión de miocardio, de forma que su elevación, aun mínima, debe hacer sospechar siempre que en el proceso clínico se asocia una afección del músculo cardíaco9,16-19. En estos trabajos hay pacientes en los que se producen discretos aumentos del valor de la troponina-I y no tienen IAM. Los autores interpretan estas elevaciones como índices de afección de miocardio con pequeña necrosis. Se ha comprobado la utilidad de la troponina-I para el diagnóstico de lesión miocárdica en la contusión traumática20. Entre nuestros 45 pacientes con procesos con afección de músculo estriado no cardiaco hay 4 en los que la troponina-I estaba elevada ligeramente. Es de interés notar que en ellos hay que sospechar una participación miocárdica. En un politraumatizado con un grave traumatismo torácico la elevación fue significativa (7,3 ng/ml), lo que puede explicarse por una probable contusión miocárdica. En los otros 3 las elevaciones fueron mínimas: 1,40 en otro traumatismo torácico, 1,60 en un enfermo con convulsiones y ST descendido sugestivo de lesión miocárdica y 0,70 en una enferma con grave neumonía que acudió en shock y falleció días después de su ingreso. Como observa Block en una reciente editorial21, cuando se habla de especificidad de la troponina hay que dejar bien claro respecto a qué. Si se habla de especificidad respecto a IAM van a salir algunos pocos falsos positivos, que corresponden a afecciones que causan pequeñas necrosis de miocardio -contusión, miocarditis...-, pero si se refiere a especificidad respecto a daño miocárdico, va a ser mayor que en caso anterior, próxima al 100%. Los pocos falsos positivos van a ser por interferencias de otros componentes séricos en la determinación analítica. A este respecto, hay que reseñar que en fecha reciente se ha comprobado que la presencia en el suero de factor reumatoide produce falsos positivos para troponina-I pero no para troponina-T. El problema puede solucionarse si se añade un anticuerpo policlonal anti-factor reumatoide22. En adelante hay que tener en cuenta esta interferencia a la hora de evaluar la especificidad de la troponina-I. La presencia de pequeñas elevaciones de troponina-I en pacientes coronarios con angor inestable o necrosis miocárdica mínima puede tener un valor pronóstico. Se está evaluando en la actualidad además si esta positividad puede ser decisiva para recomendar tratamientos como la heparinización. Se ha visto que cuando el análisis de pacientes con IAM en la admisión demostraba mínimas elevaciones de troponina-I los pacientes eran propensos a complicaciones graves a corto plazo19,23. No quiere esto decir que los pacientes coronarios en los que la troponina no se eleva no vayan a sufrir ninguna complicación. Serán necesarios ulteriores trabajos para clarificar estos aspectos. Es conocida la falta de especificidad de la CPK-MB en el diagnóstico de IAM, ya que se expresa también en músculo esquelético y por ello se eleva en muchas afecciones musculares, bien sean de origen traumático, infeccioso o inflamatorio. De hecho la encontramos elevada por encima de 5 ng/ml en 27 de los 45 pacientes (60%). Por ello hemos intentado elevar esta especificidad con el empleo de la relación CPK-MB/CPK total, que aunque es artificial, porque los dos valores no se dan en las mismas unidades, sirve para nuestro propósito y ha sido utilizada por otros autores12. No hay ningún caso del grupo muscular en el que la relación sea mayor del 5% y por ello para este valor la especificidad de una relación mayor del 5% para infarto es de 100%. La ratio CPK-MB/CPK total muestra unos valores de media que son significativamente mayores en el grupo de IAM. Pearson y Carrea fijan el 3% como el valor de corte por encima del cual establecen el diagnóstico de necrosis miocárdica12, pero sus conclusiones no se pueden aplicar a nuestro trabajo ya que utilizan un método distinto de cuantificación de CPK-MB-masa y el punto de corte por encima del cual hacen el diagnóstico de infarto es mayor que el nuestro (10 ng/ml en comparación con 5 ng/ml). En general, en los infartos la relación fue superior al 5%. No obstante, hubo 5 pacientes (10%) en los que fue inferior al 5%. En todos ellos la troponina-I estaba elevada. Es muy probable que si se hubiera hecho la extracción en un momento evolutivo más tardío, con una CPK mayor que la observada, la relación CPK-MB/CPK habría sido mayor del 5%. De todas formas los resultados muestran la necesidad de determinar la troponina además de la CPK-MB y su relación con la CPK para apoyar el diagnóstico de necrosis miocárdica. En el trabajo de Apple y col15 se observa que la determinación conjunta de los tres valores (CPK-MB, troponina y mioglobina) proporciona una mayor sensibilidad para el diagnóstico de infarto que las determinaciones individuales de cada parámetro, sobre todo en fases tempranas, aunque por estadística el porcentaje de positivos no alcanza valores significativos. La mioglobina muestra la sensibilidad más precoz en el trabajo de Mair y col9 con 73% a las 2 horas del comienzo del dolor y 85% a las 3 horas. La principal característica que hace útil a la mioglobina es la precocidad de su elevación tras el comienzo del dolor en el IAM. Por otra parte también disminuye rápidamente y rara vez se detecta después de 24 horas de comenzado el infarto. Este hecho puede explicar que en nuestra serie de infartos nos encontremos con 11 pacientes en los que la mioglobina fue normal. En 10 de ellos la extracción fue practicada más de 9 horas tras el comienzo del dolor, y en uno se hizo sin que hubieran transcurrido 2 horas desde el comienzo del dolor. Es bien conocida la escasa especificidad de la mioglobina en el diagnóstico de IAM6. En nuestra serie del grupo muscular, la mioglobina está elevada en el 71% de los pacientes. En los pacientes del grupo muscular sería de interés comprobar por otras pruebas la posible presencia de signos de necrosis miocárdica que apoyarían la validez de la determinación de la troponina-I en el diagnóstico de pequeñas necrosis de miocardio. Entre las que se emplean en la actualidad están la ecocardiografía transesofágica24, la gammagrafía con talio y la Tomografía de Emisión de Positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa25. Las conclusiones del presente trabajo son: 1) Los pacientes con elevación de CPK por infarto de miocardio muestran una elevación de troponina I. Una ratio CPK-MB / CPK mayor del 5% es también sensible para el diagnóstico, pero es posible que no se encuentre elevada en las primeras horas. De acuerdo con ello, en aquellos pacientes que ingresan en urgencias con dolor torácico para confirmar o descartar un origen coronario practicaremos determinaciones enzimáticas seriadas. Si se obtiene una elevación de troponina-I deduciremos que se ha desarrollado probablemente una necrosis miocárdica. Si el análisis es reiteradamente negativo podemos concluir que no se ha desarrollado un infarto. 2) Los pacientes con elevación de CPK por procesos distintos al IAM (traumatismos, rabdomiolisis, convulsiones…) muestran una troponina I negativa y una ratio CPK-MB / CPK menor de 5%. Una elevación de troponina I en los pacientes de este grupo sugiere, de acuerdo con otros autores, una participación miocárdica en el proceso, con un grado variable de necrosis. Agradecimientos Queremos agradecer al personal de Enfermería de Urgencias y del Laboratorio su colaboración desinteresada en el procesamiento de las muestras, lo que ha hecho posible la realización de este estudio.
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