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Nuevas recomendaciones y perspectivas para el control de
la tuberculosis New recommendations and perspectives for the control of tuberculosis
J.M. Arévalo
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INTRODUCCIÓN En la enfermedad tuberculosa, conocida desde la más remota antigüedad, interaccionan un conjunto de problemas sanitarios, sociales, económicos e, incluso, literarios (sirvan como ejemplo: La Montaña Mágica de Thomas Mann, La Dama de las Camelias de Alejandro Dumas, Pabellón de Reposo de Camilo José Cela). La Tuberculosis (TB) sigue siendo una importante causa de morbilidad y mortalidad en el mundo. De acuerdo con los estudios epidemiológicos llevados a efecto durante muchos años y los recientes ensayos clínicos aleatorizados, la American Thoracic Society (ATS) y los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) han adoptado una serie de recomendaciones que modifican y actualizan los anteriores protocolos en el campo del diagnóstico y tratamiento de la infección tuberculosa latente, estrategia esencial para el Control de la Tuberculosis1. Por otra parte, en Febrero de 2000 se ha iniciado un Programa Europeo para la obtención de una nueva vacuna antituberculosa2. El objetivo de esta breve revisión es resumir algunos aspectos de las recomendaciones de ATS/CDC, añadiendo algunas aportaciones interesantes que nos pueden servir como guía práctica y comentar los proyectos del Programa Europeo para el desarrollo de una nueva vacuna antituberculosa. JUSTIFICACIÓN Los motivos de las nuevas recomendaciones propuestas por la ATS/CDC1,3 se basan en la actualización de una serie de actividades para el diagnóstico y tratamiento de la infección TB latente que se consideran esenciales para el control de TB. Se enfocan principalmente a promover la prueba de tuberculina en personas con alto riesgo, el establecimiento de 3 puntos de corte en el diámetro del nódulo de la prueba de tuberculina para considerar su positividad en función de su sensibilidad y especificidad así como de la prevalencia en determinados colectivos. Se sugieren criterios para el tratamiento de la infección TB latente (que sustituye al término quimioprofilaxis), tanto el estándar (isoniacida), como diferentes alternativas para disminuir el tiempo o en el caso personas HIV+, multirresistencias u otros patrones de riesgo. Se dan pautas para el control del tratamiento y vigilancia de las reacciones adversas. Si bien la frecuencia de TB es mayor en Europa y en España que en USA, entendemos que los criterios señalados por la ATS/CDC son de aplicación en nuestro medio, pues diversos grupos de expertos españoles en TB4,5 han señalado como en el aumento o, al menos, en el mantenimiento de la enfermedad participan causas como el SIDA, inmigración, multirresistencia de M. tuberculosis, como ocurre en USA. Por otra parte, recientes documentos de consenso elaborados por grupos de estudio de TB y sociedades científicas españolas6,7 plantean actuaciones similares a las propuestas de ATS/CDC. SITUACIÓN ACTUAL La O.M.S. estima que la incidencia anual de tuberculosis en el mundo supera los 8 millones de nuevos casos, de los cuales 3 millones mueren3. El 95% de dichos casos se producen en países del tercer mundo. A partir de 1952 se observó una reducción de los casos debido a la mejora socioeconómica y el tratamiento eficaz con isoniacida, estreptomicina, y etambutol y finalmente con la introducción de rifampicina. A mediados de la década de los 80 aumentó su incidencia, y si bien es cierto que durante los 90 ha disminuido, se mantiene en una situación endémica estable. Según datos de la Unión Europea en estos países la TB declarada varía entre 6,4/100.000 habitantes en Suecia a 56/100.000 habitantes en Portugal. España ocupa una situación intermedia (en torno a 20/100.000 habitantes). Pero según sugieren algunos estudios4,5 el número de casos es mayor, en primer lugar porque solamente es de declaración obligatoria la tuberculosis respiratoria y además existe una clara subnotificación. Esta situación de la tuberculosis, puede deberse a un conjunto de factores que resumimos: - Existencia de cepas de M. tuberculosis multirresistentes (isoniazida/rifampicina), debido al mal cumplimiento de la terapia por parte de los enfermos o a la imposibilidad por falta de capacidad adquisitiva para el tratamiento tri o tetravalente. - Sabido es que en un cultivo de M. tuberculosis aparece por mutación espontánea, un microorganismo resistente a la isoniacida por cada 105 bacilos. Como en un paciente se calcula que la población microbiana es de de 107 a 109 si, pongamos por caso, se trata sólo con isoniacida, ésta seleccionará las mutantes resistentes, fracasando el tratamiento. Es necesario asociar, al menos, 3 fármacos para cubrir la eventualidad de resistencias por la acción simultánea antibacilar8. - La inmigración: la llegada masiva a países del mundo desarrollado (como ocurre en estos momentos en España), de personas procedentes de zonas con alta endemia tuberculosa y/o en condiciones con alto riesgo de adquirir la enfermedad. - El desplazamiento de poblaciones a consecuencia de conflictos tribales, bélicos o por catástrofes naturales, hace susceptibles a estas personas de la endemia tuberculosa debido al hacinamiento, malnutrición y las malas condiciones sanitarias. - Los miembros de las fuerzas armadas en misiones de paz, misioneros y cooperantes de ONGs, al estar en contacto con poblaciones de riesgo, pueden ser contagiados. - La TB es una de las infecciones oportunistas más frecuentes en los enfermos con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida y aunque su número no sea muy significativo (con respecto a la población total), puede contribuir a su difusión, sobre todo de las cepas M. tuberculosis resistentes. - Algunas personas pueden haber tenido infección TB latente durante muchos años y al llegar a la vejez por la disminución de resistencias, ha progresado a TB activa. Como el número de ancianos es cada día mayor, debido a la mayor expectativa de vida, se incrementa esta posibilidad que puede afectar en el seno familiar o en residencias u hospitales de larga estancia. - Viajes. En los vuelos de larga duración se ha relacionado la existencia de un miembro de la tripulación9 o pasajero10 afecto de TB activa que ha podido transmitir M. tuberculosis a compañeros u otros pasajeros. Sin embargo estos estudios no son muy concluyentes. - Pérdida de interés por parte de las administraciones sanitarias, con la consiguiente reducción de presupuestos dedicados al control de la tuberculosis, por subestimar su importancia4. CONTROL DE TUBERCULOSIS Los documentos de consenso sobre el estudio de contactos en los pacientes tuberculosos6 y sobre la prevención y control de la tuberculosis en España7 ofrecen pautas de actuación muy bien estructuradas. Además, ante un caso concreto de TB hay que tener muy presente el diagnóstico precoz, tratamiento correcto, declaración y aislamiento. En esta revisión enfocamos 2 aspectos esenciales: identificación de las personas o grupos con alto riesgo de infectarse y desarrollar TB y, el tratamiento de la infección TB latente en estas personas para evitar la TB activa. La División de Erradicación de la Tuberculosis de los Centers for Disease Control and Prevention de Atlanta (CDC) clasifica a estos grupos de alto riesgo en dos categorías11: Personas con alto riesgo de ser infectadas por M. tuberculosis
Hospitales. Refugios para emigrantes e indigentes. Prisiones. Residencias de ancianos. Residencias para enfermos de SIDA.
Personas con alto riesgo de desarrollar la enfermedad una vez infectadas por M. tuberculosis
Lesiones fibróticas pulmonares detectadas radiográficamente, expresivas de una anterior TB. Historia de TB no o maltratada. ≤15% de peso inferior al correspondiente a su estándar. Silicosis. Insuficiencia renal. Diabetes mellitus. Gastrectomía con pérdida de peso y malabsorción. Bypass yeyuno-ileal. Transplante cardiaco y renal. Carcinoma de cabeza y cuello. Otros cánceres, como pulmón, linfoma, leucemia. Tratamiento con inmunosupresores (corticosteroides y otros…). Alcoholismo (de difícil valoración por sí mismo). Concurren otros factores. Los riesgos de transmisión son muy variables y deben ser evaluados en cada lugar o situación de acuerdo con los datos epidemiológicos. DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN TB LATENTE La prueba de la tuberculina (intradermorreacción de Mantoux), aunque su sensibilidad y especificidad no lleguen a 100% es la única capaz de diagnosticar la infección TB en personas que no tienen la enfermedad. Inmunológicamente se basa en que la infección por M. tuberculosis produce una reacción de hipersensibilidad retardada a los componentes antigénicos del microorganismo. Actualmente se usa el preparado PPD (Purified Protein Derivative), aislado del cultivo de M. tuberculosis. Hay dos formulaciones: la estándar utilizada en América (PPD-S) y la europea (PPD RT-23). La administración es por vía intradérmica con un volumen de 0,1 ml en la cara anterior del antebrazo. La reacción comienza a partir de 5-6 horas y alcanza su máximo a las las 48-72 horas, momento en el que hay que hacer la lectura del diámetro del nódulo. En las personas con infección TB latente y respuesta inmunológica normal la sensibilidad de la prueba está próxima al 100%. Sin embargo, hay casos de falsos positivos y negativos. Los falsos positivos se producen por infección debida a otras micobacterias (no tuberculosas) o vacunación BCG previa. La reacción positiva desaparece con el tiempo, pero puede ser potenciada por el test de la tuberculina. No hay un método fiable para distinguir la reacción tuberculínica producida por la vacuna o la natural, aunque reacciones >20mm no suelen ser debidos a la vacuna. Los falsos negativos3 se producen en: situaciones de inmadurez del sistema inmune (recién nacidos); infecciones por virus, bacterias y hongos; vacunaciones con virus vivos atenuados; insuficiencia renal; inmunodepresión por corticosteroides o citostáticos; enfermedades que cursan con inmunodeficiencia: linfomas, leucemia, HIV+12; casos de stress; defectos técnicos: almacenamiento, contaminación, vía de administración no intradérmica y medida incorrecta del diámetro del nódulo. Criterios de positividad tuberculínica La cuestión está en establecer el punto de corte para la positividad. De acuerdo con la sensibilidad y especificidad del test de la tuberculina y de la prevalencia de la infección TB en los diferentes grupos, la ATS/CDC ha propuesto 3 puntos de corte, según el diámetro del nódulo: ≥5 mm, ≥10 mm y ≥15 mm1,3. ≥ 5 mm: casos de alto riesgo para desarrollar TB
Pacientes inmunodeprimidos: HIV+ Transplantados o personas que reciben inmunodepresores (equivalente a ≥ 15 mg/d de prednisona durante 1 mes o más) ≥ 10 mm: casos de alto riesgo para desarrollar TB: posibilidad de infección reciente o condiciones clínicas que aumentan el riesgo
Hospitales y centros sanitarios. Hospitales de larga estancia. Residencias de ancianos. Residencias para pacientes con SIDA. Refugios para emigrantes e indigentes. Prisiones.
Silicosis. Insuficiencia renal crónica. Diabetes mellitus. Gastrectomía. Bypass yeyuno-ileal. Pérdida de peso de ≥ 10 % del peso ideal. Carcinoma de cabeza, cuello y pulmón. Enfermedades hematológicas: linfoma, leucemia. Niños <4 años o lactantes, niños y adolescentes expuestos a adultos de alto riesgo. Poblaciones de alta prevalencia identificadas por análisis de datos epidemiológicos locales. ≥ 15 mm: personas sin factores de riesgo
TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN TB LATENTE Isoniacida es el tratamiento básico recomendado. Según diversos estudios clínicos aleatorios el máximo beneficio se alcanza con 9 meses de tratamiento con una dosis de 300 mg/día (para niños habrá de ajustarse la dosis a 10 mg/Kg/día). La prolongación hasta 12 meses no aporta ningún beneficio adicional. Por el contrario, una duración de 6 meses también consigue una importante protección e incluso puede ser preferible en determinadas circunstancias: coste-efectividad y grado de cumplimiento. Sin embargo en personas HIV+, lesiones fibróticas expresivas de una lesión TB y niños habrá de mantenerse el régimen de 9 meses. Tanto en 6 ó 9 meses de tratamiento, la pauta puede ser diaria o intermitente (2 veces/semana), en este último caso debe ser administrada bajo observación directa (DOT) y con dosis de 900 mg/día (niños 20-40 mg/Kg/día). Como alternativa a la isoniacida (en caso de HIV+ para disminuir el tiempo de tratamiento) o M. tuberculosis isoniacida-resistente y rifampicin-sensible, puede administrarse rifampicina (600 mg) y piracinamida (2000 mg) durante 2 meses diariamente o en 2-3 meses 2 veces/semana (600 mg de rifampicina y 4.000 de piracinamida). En caso de HIV+ en tratamiento con inhibidores de proteasa, la rifampicina puede ser sustituida por rifabutina (Tablas 1 y 2). La rifampicina diaria durante 4 meses se recomienda a personas que no toleran la piracinamida o en casos de silicosis.
 En contactos con M. tuberculosis multirresistente (isoniacida-rifampicina) puede administrarse piracinamida y etambutol o piracinamida y fluoroquinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino), durante 6 meses (si son inmunocompetentes) ó 12 meses si son inmunodeficientes (HIV+). En niños no deben utilizarse fluoroquinolonas ya que tienen efectos adversos sobre los cartílagos. Si no es aconsejable la utilización de estos fármacos, se pueden prescribir otras combinaciones. A este respecto, en una reciente e interesante comunicación13 sobre tratamiento de un enfermo HIV+ con M.bovis multirresistente, después de varios intentos, los autores han logrado negativizar los cultivos utilizando una oxazolidinona (linezolid) asociada a otros fármacos: metronidazol, tiazetatona, amoxicilina y clofacimina. El mismo resultado y con el mismo tratamiento se ha constatado en un caso de M. bovis multirresistente de nuestro hospital (según nos ha comunicado el Servicio de Medicina Interna). Aunque estos hechos no sean concluyentes, esta terapia debe ser tenida en cuenta. En embarazadas puede prescribirse isoniacida en régimen de 6 ó 9 meses, diario o intermitente. Sin embargo, si el riesgo de desarrollar una TB activa es bajo, puede esperarse a iniciar el tratamiento hasta después del parto. Si el riesgo es grande (HIV+ o probabilidad de infección reciente), no debe ser retrasada. En la tabla 1 se resumen estas pautas y en la tabla 2 los efectos adversos e interacciones de estos fármacos. Control del tratamiento Antes de iniciar el tratamiento deben valorarse las distintas alternativas de acuerdo con la situación y circunstancias patológicas y sociales del paciente, así como las probabilidades de cumplimiento. Los pacientes serán advertidos sobre los posibles efectos adversos y caso de presentarse, deberán consultar. Al iniciar el tratamiento no se recomienda una prueba de laboratorio rutinaria, pero sí en casos que sugieran problemas hepáticos: hepatitis B, C, cirrosis, hepatitis crónica, HIV+; embarazadas e inmediatamente después del parto, con valoración mensual (isoniacida) ó 2,4,8 semanas (rifampicina o rifampicina + piracinamida). En el control del tratamiento estándar con isoniacida en personas sin riesgo de problemas hepáticos, ATS/CDC recomiendan sólo realizar preguntas acerca de efectos colaterales y valoración de signos de hepatitis. Sin embargo, creemos que es conveniente la determinación, al menos bimensual, de la actividad de aminotransferasas séricas e interrumpir el tratamiento si el nivel excede 3 veces del límite superior de normalidad si esta asociado con síntomas y 5 veces si el paciente es asintomático. Entendemos que es interesante la práctica de estas pruebas de laboratorio, pues nos da una idea objetiva, ya que la valoración de signos/síntomas es muy difícil de precisar en estos casos. VACUNA BCG La utilización sistemática de la vacuna BCG (Bacilo de Calmette y Guérin) como estrategia general en la prevención de la tuberculosis parece descartada, al menos en el ámbito de los países desarrollados. Sin embargo, todavía suscita controversias. En el excelente Informe sobre la Tuberculosis en Cataluña de 19838, se resumen así las particularidades de esta vacuna BCG: - Entre los pocos estudios aleatorios no controlados realizados, la eficacia protectora de la vacuna BCG varía entre 0 a 80%. - No se han podido demostrar diferencias epidemiológicas entre los países con vacunación masiva y los que nunca la utilizaron. - Los efectos protectores de la vacuna BCG son relativos, pasajeros e imprevisibles. Se limitan a disminuir la tuberculosis primaria, no habiéndose podido demostrar su eficacia en las formas postprimarias del adulto. Dos meta-análisis publicados en 199314 y 199415, confirman que la eficacia protectora de BCG para prevenir formas importantes de TB en niños es elevada (>80%). Sin embargo, estos análisis no clarifican la eficacia de la vacuna en adolescentes y adultos. - Carece de efecto sobre la transmisión y no influye, por tanto, en la cadena epidemiológica. - La BCG no protege a los ya infectados, ni modifica la evolución clínica de la enfermedad. - Puede interferir con los métodos de lucha actuales y crea una situación de falsa seguridad. - Aunque es relativamente inocua, puede producir una estimable proporción de complicaciones vacunales (lesiones diseminadas, TB postprimaria, meningitis tuberculosa, muerte...). - Interfiere positivizando la reacción de la tuberculina. Las diferencias observadas en la aplicación de esta vacuna se deben a varias razones: - Dependen de la subcepa vacunal utilizada, dosificación insuficiente y defectos de técnica en la administración. - Coincidencia de la administración vacunal con infección por M. no tuberculosis, capaces de producir efecto similar. - Factores como superinfección (contacto), hacinamiento y bajo estándar de vida pueden romper la barrera inmunitaria de BCG. - Diferencias en reacciones inmunitarias en vacunados de BCG entre diferentes etnias condicionadas genéticamente. Además no se conoce cual es la cepa de mayor capacidad inmunogénica y los cambios genéticos por mutación de BCG. El Advisory Committe on Immunitation Practices16, no recomienda incluir la vacunación sistemática en programas de control de TB. Sólo debe ser considerada y de acuerdo con los expertos locales en personas seleccionadas que responden a estos criterios: 1. Niños con la prueba de tuberculina negativa si están presentes las siguientes circunstancias:
2. Trabajador sanitario en cuyo centro:
Estas dos indicaciones ya fueron propuestas para España en 1992 por el Grupo de trabajo sobre tuberculosis17.
PROYECTO EUROPEO PARA EL DESARROLLO DE UNA NUEVA VACUNA CONTRA LA TUBERCULOSIS Coordinado por el instituto Pasteur de París con la participación de varios laboratorios europeos y la industria privada, se ha iniciado en Febrero de 2000 un programa denominado "The cluster for tuberculosis vaccine development"2, cuyo objetivo es desarrollar una estrategia para una vacunación efectiva contra la tuberculosis que permitirá un adecuado control de la tuberculosis tanto en Europa como en todo el mundo. Este programa tendrá una duración de 3 años. En la bien documentada revisión de García Rodríguez y Aguado de 1998 sobre el futuro en la prevención de la tuberculosis18, se resumían las líneas de investigación de las nuevas vacunas antituberculosas, basadas en los avances de la genética microbiana e inmunología. Aprovechando estos avances, el Programa europeo consta de 4 proyectos: 1. Evaluación preclínica de vacunas TB. 2. Desarrollo de nuevas vacunas vivas atenuadas. 3. Caracterización de antígenos no proteicos para una vacuna TB. 4. Identificadores de marcadores de protección. Evaluación preclínica de vacunas TB El fin de este proyecto es realizar un protocolo de consenso para valorar nuevas vacunas y seleccionar los prototipos más idóneos para llevar a efecto ensayos clínicos. Este proyecto se enfoca sobre un grupo de 5 antígenos que en estudios preliminares se ha demostrado su potencial efecto vacunal. Desarrollo de nuevas vacunas vivas atenuadas Este proyecto se basa en la aplicación de la genética molecular para generar nuevas vacunas. El objetivo es determinar si es posible producir una vacuna viva de eficacia superior a BCG, por manipulación de la propia BCG o por mutagénesis de una cepa virulenta de M. tuberculosis. Los importantes progresos desarrollados en la manipulación genética de micobacterias de crecimiento lento, podrán conseguir dos prototipos de vacunas: - La actual vacuna BCG podrá ser modificada por inserción estable de genes que codifiquen antígenos adicionales u otras proteínas capaces de alterar su inmunogenicidad. - Podrán ser generados mutantes de M. tuberculosis incapaces de producir enfermedad por una combinación de mutagénesis de trasposones y sustitución de genes. Caracterización de antígenos (Ag) no proteicos para una vacuna TB Los carbohidratos y compuestos lipídicos presentes en la superficie de la célula representan una importante característica de las micobacterias. Estos antígenos no proteicos han sido reconocidos como los principales responsables de la respuesta humoral a la infección y más recientemente de ha demostrado que estimulan algunos tipos de células T. El objetivo de este proyecto es determinar si estas células T contribuyen a la protección frente a TB e investigar su potencial como vacunas con Ag no proteicos. El proyecto se enfoca sobre 2 clases de antígenos: 1ª clase. Comprende lípidos y lipoglicanos que producen respuesta de una clase de células T capaz de reconocer Ag unidos a las CD1- proteínas de la superficie. 2ª clase. Ligandos fosforilados que activan una importante línea de células T. Identificadores de marcadores de protección Este proyecto se enfoca sobre el estudio de mecanismos celulares y moleculares de protección después de infecciones micobacterianas. El objetivo es identificar una serie de parámetros inmunológicos que puedan ser utilizados como indicadores de la inmunidad en ensayos vacunales. Ha sido claramente establecido en el hombre y modelos murinos que la activación del macrófago por el Th1 fenotipo de células CD4 es esencial para la protección contra las infecciones micobacterianas. Sin embargo, estas mismas células T pueden contribuir a manifestaciones patológicas de enfermedad activa y la inmunidad protectora probablemente requiere la acción de células CD4 juntamente con otros tipos celulares. Es probable que las relaciones cuantitativas entre los diferentes tipos celulares permitan dar la clave de la protección inmune y el principal fin de este proyecto será explorar las oportunidades de nuevas herramientas para identificar la reacción inmune más adecuada para ensayos con vacunas. CONCLUSIÓN Podemos destacar 3 cuestiones importantes pendientes en la infección-enfermedad tuberculosa: 1. La tuberculosis latente puede durar años o décadas, pero seguimos desconociendo la naturaleza del estímulo que la reactiva para convertirse en tuberculosis activa19. 2. Debido al progresivo incremento de cepas de M. tuberculosis multirresistentes se hace indispensable un gran esfuerzo para la observación directa de la terapia (DOT) con objeto de mejorar su cumplimiento20. 3. La puesta en marcha del Programa para el desarrollo de nuevas vacunas antituberculosas, si bien es una esperanza, el problema mayor va a residir (una vez definido/s el/los prototipo/s) en los ensayos clínicos para su valoración21.
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